重磅！苏州大学刘庄课题组Advanced Materials最新综述：新兴的纳米技术和用于癌症放射治疗的先进材料

【引言】

癌症仍然是全世界人类死亡的主要原因之一。尽管近年来癌症生物学，肿瘤学，外滚球体育 术取得了巨大进步，同时外部放射治疗（EBRT）和内部放射性同位素治疗（RIT）在内的放射治疗（RT）已广泛用于临床癌症治疗。然而，RT期间通常需要高剂量的电离辐射，这导致与肿瘤相邻的正常组织的严重损伤。同时，RT功效受到不同机制的限制。随着纳米技术的发展，人们对使用纳米医学策略来增强肿瘤的辐射反应有很大的兴趣。吸收辐射线的纳米材料可用作放射敏化剂在肿瘤内沉积辐射能量并促进治疗功效。纳米载体能够将治疗性放射性同位素输送到内部RIT的肿瘤或协同组合化学放疗的化学治疗药物，通过各种纳米医学方法进行调节肿瘤微环境，克服与缺氧相关的耐辐射性。最近，苏州大学刘庄课题组在Advanced Materials上发表了最新综述：Emerging Nanotechnology and Advanced Materials for Cancer Radiation Therapy。总结了纳米医学在RT癌治疗中的应用，并特别关注了癌症RT先进材料的最新进展。

综述导览图

1 纳米材料作为放射敏化剂用于放射治疗

在癌症RT中，高Z材料是诱导辐射剂量的增强效应纳米材料，例如，贵金属纳米颗粒已显示出提高RT功效的能力，因为它们能将离子化能量集中在肿瘤中。迄今为止，已有许多种纳米颗粒被用作放射增敏剂来增强放射治疗。

图1 X射线与高Z元素材料纳米粒子的相互作用

1.1高Z元素放射敏化的机理

物体被X射线照射时，可能会发生各种物理过程，包括瑞利散射，光电效应，康普顿散射等。在瑞利散射（弹性）中，X射线光子具有可忽略能量的整个原子转移并沉积在组织中，因此瑞利散射对治疗没有任何益处。对于光电效应，在入射光子（X射线）的激发下，电子可以从原子的内壳喷射到一定距离（数百μm），并对附近的组织造成损害。光电效应与（Z/E）³正相关，其中E是入射X射线的能量，Z是物质的原子序数。由于喷射的光电子，原子中形成的空位将被来自较高轨道的电子填充。原子轨道中的电子重排将释放作为荧光光子或俄歇电子的过量能量，后者通过更短的距离（通常≈10nm）能够在局部区域产生高电离效应。因此，利用俄歇效应，退出的原子必须足够靠近目标分子。而对于康普顿散射（非弹性相互作用），入射的X射线光子的部分能量转移到电子，然后以一定的角度从原子喷射，允许剩余较低能量的X射线的散射通过。利用上述物理过程，纳米颗粒或含有高Z元素的分子已被广泛探索为放射增敏剂，以将辐射能量集中在肿瘤内，从而增强RT引起的肿瘤损害。

1.2金纳米颗粒

金（Z=79）基纳米粒子因其具有高惰性，良好的生物相容性，易于化学修饰，与含有碘的小分子相比具有较高的输送效率已被广泛用于放射敏化，人们也以精确控制的方式合成了具有不同尺寸和形状的Au纳米结构，探索金纳米颗粒放射增感效应。在早期的研究中，Sanche等对Au纳米粒子对DNA损伤的放射增敏作用进行了主要研究，发现在Au纳米粒子存在的情况下，X射线照射会引起质粒DNA的突变增加。Au纳米颗粒的放射增敏作用与纳米颗粒尺寸，表面涂层和位置有关。Au纳米颗粒在癌细胞中的这种增加的均匀分布导致辐射诱导的细胞损伤增加3倍。有报道指出，金纳米颗粒的表面涂层也可能在其放射敏化能力中起一定的作用，尽管精确的物理机理可能需要进一步的澄清。

图2 Au纳米颗粒的尺寸依赖性放射敏化

（a）具有七种不同尺寸的Au纳米颗粒的TEM图像；

（b）具有不同尺寸（上）和底部的Au纳米颗粒的代表性CT对比幻影图像；

（c）各种照射剂量下，用不同大小的Au纳米颗粒和甘氨酸咪纳；

（d）模拟粒径的总发射光子注量和衰减增强比。

图3 Au纳米簇用于无线电敏化

（a）显示Au纳米微球的结构示意图；

（b）注射后24小时和23天，Au纳米团簇在小鼠中的生物分布；

（c）小鼠的肿瘤生长曲线表明，Au纳米簇可以有效地增加电离辐射下肿瘤的放射治疗反应。

1.3稀土纳米颗粒

Z值范围从57到71之间，氧化钆纳米颗粒和稀土上转换纳米颗粒，稀土元素也被用于提高RT的功效。由于钆是高的元素（Z=64）和Gd-螯合物已经广泛用作临床中的MR造影剂，毒性降低和快速消除。同时通过磁共振（MR），CT和上转换发光成像在体内轻松追踪。研究基于Gd的纳米颗粒作为潜在的放射敏化剂。

图4含Gd纳米颗粒作为放射增敏剂

（a）显示Gd-DTPA / CaP混合胶束用于钆中子捕获治疗的方案；

（b）AFM图像显示Gd-DTPA / CaP纳米颗粒的形态；

（c）给予Gd-DTPA/CaP后皮下鼠结肠腺癌（C26）肿瘤生长曲线，并用热中子照射治疗1h。

1.4其他类型含有高Z元素的纳米结构

除了Au和稀土纳米颗粒之外，其他高Z元素的纳米颗粒如半导体颗粒，也可用于增强EBRT。例如，铋元素在所有非辐射元素中的原子序数最高（Z=83），其光吸收系数高于Au，对于其在无线电敏化中的应用非常有利。研究者开发了用聚乙烯基吡咯烷酮作为辐射敏化剂涂覆的Bi₂Se₃纳米板，其可以在腹膜内注射后积累到肿瘤中，并有效抑制从¹³⁷Cs发射的γ辐射下的肿瘤生长。

图5用于增强EBRT和光动力学治疗的Hf-TCPP纳米级金属有机骨架

（a）显示Hf-TCPP NMOFs合成的示意图以及TCPP用于光动力治疗的光触发单线态氧生成过程以及用于增强放射治疗的Hf的X射线吸光度；

（b）Hf-TCPP NMOF的TEM图像；

（c）不同组的肿瘤生长曲线显示光动力治疗与放疗在体内的有效结合；

（d）注射后不同时间点的健康小鼠中Hf-TCPP的生物分布，显示了Hf-TCPP从小鼠体内的有效清除。

1.5纳米颗粒与其他机制放射致敏作用

除了使用含有高Z元素的纳米粒子进行放射增敏之外，还有其他类型的纳米粒子通过不同的机制来增强RT。人们已经研究了银纳米粒子作为放射增敏剂，这不仅是由于其X射线吸光度诱导的光电或俄歇效应，Ag⁺离子的释放，氧化剂捕获电子并增加细胞内的ROS产生。据报道，壳聚糖包覆的Ag三角形纳米颗粒对人非小细胞肺癌具有更好的放射增敏活性细胞，比PEG包覆Au纳米颗粒的细胞氧化铁纳米粒子具有高度的生物相容性，对健康组织具有可忽略的毒性，并广泛应用于磁共振（MR）成像，药物递送和磁疗热治疗中。有趣的是，氧化铁纳米颗粒也显示出X射线诱导癌细胞的放射增敏作用，释放的Fe³⁺离子和氧化铁纳米颗粒的活性表面可以在X射线照射下具有很强的催化作用，在癌细胞内产生ROS，作为放射敏感剂提高RT的功效。此外，许多其他类型的无机纳米结构，如TiO₂纳米粒子/纳米管和硅纳米粒子也已经表现出放射增敏作用，通过增加光电效应增强X射线下的RT，癌细胞内ROS的过度产生或其他未知机制。

2纳米材料提供放射性同位素用于内部放射性同位素治疗

当放射治疗同位素用于癌症RIT时，快速消除和非特异性广泛分布到正常组织中是主要阻碍，将导致功效降低并增加副作用的风险。越来越多的研究表明，使用纳米颗粒平台将放射性同位素选择性递送到肿瘤块中可以提高放射性同位素的生物利用度，并对正常组织的毒性最小化。此外，当选择癌症治疗的特定放射性同位素时，应考虑放射性同位素的毒性，安全性，可用性，携带者的组装能力，甚至肿瘤的特征。

2.1治疗放射性同位素和纳米载体

用于放射治疗的放射性同位素主要分为α，β和俄歇粒子发射体三种，α-particle发射体如锕-225（225Ac），astine-211（211At）和铋-213（213Bi）发射的具有更高线性能量转移和更短有效范围的带正电荷的氦核（α粒子）可能会在肿瘤中沉积大量的放射线，并导致有效的肿瘤细胞死亡。因此，α-发射体治疗特别适用于治疗小肿瘤或残留的微观肿瘤。然而，用于治疗的α发射体的体内应用受到放射性同位素供应不足和复杂方法的限制。β颗粒发射体是癌症治疗中使用最广泛的放射性同位素。β粒子放射性同位素可以较低的线性能量转移和更长的辐射范围（几毫米）释放电子，并且比α-粒子发射体产生更低的细胞毒性。因此，β粒子被认为是最适合于通过“交火效应”治疗大体积肿瘤的药物。β-发射体放射性同位素的常见用途是碘-131（¹³¹I），钇-90（90Y），铼-188（188Re）和铜-64（64Cu）。然而，长范围的β-粒子可能通过破坏周围正常细胞而产生非特异性细胞毒性作用。诸如镓-67（67Ga），碘-123（123I）和碘-125（125I）的俄歇发射器具有比α发射体更短的范围，因此可以在极短的距离上沉积更高的能量。当在细胞核中而不在细胞质中发生衰变时，螺旋发射体是最有效的。基于以上原因，俄歇排放物已经相对受到限制。新兴的纳米载体提供了很大的机会来提高向肿瘤递送治疗性放射性同位素的效率。与免费的放射性同位素或放射性标记的小分子相比，纳米颗粒可以在粒子内加载更大剂量的放射性和多种放射性同位素。具有适当尺寸和表面涂层的纳米颗粒将显示延长的血液循环时间，以通过EPR效应或通过肿瘤特异性靶向配体的额外帮助来增强放射性同位素在肿瘤区域中的累积和保留。此外，某些类型的纳米颗粒的独特固有性质可以提供额外的功能，例如加载化学治疗药物，光热效应，高Z辐射敏化以及实时肿瘤成像的能力，以进一步提高功效或优化RIT的治疗计划。

2.2有机和聚合物纳米材料作为放射性同位素载体

构成球形囊泡的脂质体双层的脂质体已广泛用作许多不同类型的成像或治疗剂的递送载体。为了传送RIT，可以将不同类型的放射性核素包封在脂质体中或用于肿瘤靶向递送的标记。例如，Hrycushko等人通过直接输注186Re或188Re的脂质体，报道了一种具有β发射放射性同位素的近距离放射疗法，获得放射性标记的脂质体以有效传递局部辐射。此外，脂质体已经用于负载具有体外稳定性的α发射放射性同位素，Sgouros等制备了225Ac用于负载胆固醇稳定的聚乙二醇化脂质体，其脂质体中放射性的稳定保留在30天内高达88％。

2.3无机纳米材料作为放射性同位素载体

除了有机和聚合物纳米颗粒之外，近年来也研究了无机纳米颗粒在RIT中的应用。例如，介孔二氧化硅纳米粒子（MSN）近来已经被几组提出，以具有作为无螯合剂的放射性标记的一般底物的能力，将高放射性化学物质结合各种放射性同位素标记的MSN的放射性同位素在淋巴结成像中表现出优异的体内稳定性和功效。因此，这些内在放射性标记的二氧化硅纳米颗粒也可能具有RIT中的载体的潜力。当应用集中在肿瘤上的外部磁场时，静脉内施用放射性同位素的磁性纳米颗粒可能被吸引到肿瘤中，实质上导致对肿瘤的增强的治疗效果并降低对正常器官的放射毒性。已经用放射性同位素标记了磁铁矿纳米颗粒的不同涂层以实现该目的借助于磁场，标记磁性纳米颗粒的放射性同位素在静脉给药后表现出增强的肿瘤吸收和保留。尽管已经广泛地证明了使用含有高Z元素的纳米粒子用于EBRT的敏化作用，但是应用这种增强RIT机制的关注较少。事实上，一些含有高Z元素的无机纳米载体不仅可以作为放射性同位素的载体，还可以作为敏化剂吸收由放射性同位素产生的电离辐射，通过“自身敏化”机制提高RIT的功效。

图6¹⁸⁸Re-WS₂-PEG，用于增强RIT

（a）显示使用¹⁸⁸Re的WS₂纳米片和无螯合剂的放射性标记的合成和修饰的方案；

（b）¹⁸⁸Re-WS₂-PEG的TEM图像；

（c）展示了¹⁸⁸Re-WS₂-PEG提出的机制，通过“自我敏化”效应协同增强内部RIT的方案；

（d）NIR激光触发光热治疗与¹⁸⁸Re-WS₂-PEG递送的RIT的体内组合。不同处理后记录小鼠的相对肿瘤体积。

3纳米材料化学放射治疗

化放疗已经成为许多实体瘤标准护理的重要组成部分，并且在改善癌症存活和疾病控制方面取得了成功。化疗期间，化疗药物的全身给药不仅可以提高RT对原发肿瘤的局部疗效，而且可能有助于抑制远处转移性肿瘤的生长。此外，化学放疗可能更适合于某些不符合手术切除术的癌症，如非小细胞肺癌。然而，与单独治疗相比，同时化疗放疗在改善肿瘤杀伤的同时可能具有显着高于毒性的风险。因此，强烈需要提高化学放疗的治疗效果并降低毒性。

3.1化学放射治疗聚合物纳米粒子

人们探索了将许多类型的聚合物或有机纳米颗粒作为药物递送系统，用于化学疗法和联合化疗放射治疗。多柔比星的脂质体制剂是第一种被批准用于临床治疗癌症的纳米颗粒。在小鼠异种移植物中进行了与EBRT的同时脂质体多柔比星的研究，脂质体多柔比星比多柔比星在RT中增强抗肿瘤作用更有效。Brekken等人研究了脂质体多柔比星在鼠异种移植模型中诱导化学放疗的协同作用机制。发现RT可以将脂质体多柔比星的肿瘤摄取量提高2到4倍，从而提高抗肿瘤效果。除了多柔比星外，顺铂已被广泛用作临床上的抗癌药物和放射性增敏剂以增强放射治疗。据报道，顺铂可能导致细胞周期阻滞，DNA复制抑制，细胞凋亡以及由于高Z值的铂产生俄歇电子。顺铂的脂质体制剂被发现具有改善的药物递送和对于体内治疗癌症更大的放射增敏作用，并且与游离顺铂相比显示出显著更低的毒性。

图7肿瘤RIT的热敏胶束

（a）显示用于共同递送DOX和¹³¹I标记的透明质酸¹³¹I-HA）的热敏胶束-水凝胶的形成用于原位化学放疗的示意图；

（b）热敏胶束，热敏胶束/ DOX和I-HA @热敏胶束/DOX的溶胶和凝胶状态的光学图像；

（c）用化疗和内部RIT治疗的小鼠相对体积的肿瘤。

3.2化学放射治疗的无机纳米粒子

除了有机聚合物纳米颗粒之外，不同类型的无机纳米颗粒也被用作载体用于化学放射治疗。Au纳米颗粒显示出在X-射线辐射下显著增强的顺铂放射敏化能力，顺铂分子与Au纳米颗粒结合时，DNA双链断裂增加3倍，两个铂分子与Au纳米颗粒结合。Choi等通过将30nm的金纳米颗粒与曲妥珠单抗共转染合成的抗EGFR-2靶向金纳米颗粒，其作为靶向部分和治疗剂。与单独的放射相比，共轭的靶向纳米颗粒可以提供3倍的放射增加诱导细胞破坏，而非靶向纳米颗粒仅增加1.7倍。通过利用介孔二氧化硅有效的药物负载和内核其他成像或治疗功能，MSN以及具有介孔二氧化硅壳的无机纳米粒子已被广泛用作药物递送、成像引导化学疗法及化学放射治疗。人们虽然已经开发并利用了许多类型的纳米级递送系统用于联合化学放疗，但是在该领域的巨大挑战仍然是如何进一步提高治疗效果以及将治疗期间的副作用最小化。特别是化疗放疗期间两种类型疗法的副作用通常甚至要高于相应的单一治疗方法。更具体的肿瘤靶向策略设计以及精确控制的药物递送系统将允许药物在肿瘤内完全释放，这可能有助于部分解决此问题。例如，光控药物释放，磁场引导药物输送，X射线控制或活化药物递送或可在电离辐射下分解的X射线敏感材料，对于具有极大治疗特异性的增强化学放疗是有希望的。智能和通常复杂的纳米系统的临床翻译可能仍需要巨大的努力去实现。

图8用于多模式成像和化学放射治疗的空心TaO_x纳米壳

（a）显示H-TaO_x纳米壳的无模板制备方案及其作为多模式成像和协同组合
治疗的纳米平台的应用的方案；

（b）Fe³⁺掺杂的H-TaO_x-PEG和元素映射的HAADF-STEM图像显示Ta（蓝色），O（绿色），Fe（黄色）的分布；

（c）i.v.的4T1肿瘤小鼠的T1加权MR图像；

（d）小鼠的肿瘤生长曲线显示，用H-TaO_x-PEG@SN38+R的联合治疗导致化疗放疗治疗中体内协同治疗效果。

4用于放射疗法的纳米材料

化放疗已经成为许多实体瘤标准护理的重要组成部分，并且在改善癌症存活和疾病控制方面取得了成功。化疗期间，化疗药物的全身给药不仅可以提高RT对原发肿瘤的局部疗效，而且可能有助于抑制远处转移性肿瘤的生长。此外，化学放疗可能更适合于某些不符合手术切除术的癌症，如非小细胞肺癌。然而，与单独治疗相比，同时化疗放疗在改善肿瘤杀伤的同时可能具有显着高于毒性的风险。因此，强烈需要提高化学放疗的治疗效果并降低毒性。

图9 MnSe@Bi₂Se₃核-壳纳米粒子进行热放射治疗

（a）通过用于协同光热辐射治疗的阳离子交换法制备MnSe@Bi₂Se₃核-壳纳米结构的方案；

（b）单个MnSe@Bi₂Se₃纳米颗粒的HAADF-STEM图像和元素映射；

（c）体内组合光热/放射治疗下的肿瘤生长曲线；

（d）肿瘤切片的代表性免疫荧光图像，显示轻度光热效应能够克服肿瘤缺氧。

图10 WO_3-x纳米点用于热放射治疗

（a）WO_3-x纳米点的暗场TEM图像（插图，高分辨率TEM图像）；

（b）没有或与WO_3-x纳米点孵育的用X射线照射处理的4T1细胞的DNA损伤分析；

（c）i.v.后的小鼠的体内CT图像和PA图像；

（d）通过光热（PTT），RT或组合的PTT+RT各种处理45天后的肿瘤体积；

（e）WO_3-x纳米点在主要器官和肿瘤中的时间依赖性生物分布，表明WO_3-x纳米点可以通过肾脏清除途径排出。

图11¹³¹I掺杂的CuS纳米粒子用于光热和RIT处理

（a）CuS/[¹³¹I]I-PEG纳米颗粒的TEM图像和元素作图；

（b）体内组合内部RIT和光热疗法治疗皮下肿瘤；

（c）将游离的131I或CuS / [¹³¹I] I-PEG注射到食物垫上的原发肿瘤中的小鼠的γ成像；

（d）显示光热疗法和内部RIT与CuS / [131I] I-PEG组合治疗肿瘤转移的实验设计方案；

（e）联合治疗后携带肿瘤转移的小鼠的存活率。

4.1化学放射治疗聚合物纳米粒子

人们探索了将许多类型的聚合物或有机纳米颗粒作为药物递送系统，用于化学疗法和联合化疗放射治疗。多柔比星的脂质体制剂是第一种被批准用于临床治疗癌症的纳米颗粒。在小鼠异种移植物中进行了与EBRT的同时脂质体多柔比星的研究，脂质体多柔比星比多柔比星在RT中增强抗肿瘤作用更有效。Brekken等人研究了脂质体多柔比星在鼠异种移植模型中诱导化学放疗的协同作用机制。发现RT可以将脂质体多柔比星的肿瘤摄取量提高2到4倍，从而提高抗肿瘤效果。除了多柔比星外，顺铂已被广泛用作临床上的抗癌药物和放射性增敏剂以增强放射治疗。据报道，顺铂可能导致细胞周期阻滞，DNA复制抑制，细胞凋亡以及由于高Z值的铂产生俄歇电子。顺铂的脂质体制剂被发现具有改善的药物递送和对于体内治疗癌症更大的放射增敏作用，并且与游离顺铂相比显示出显著更低的毒性。

图12. PFC负载中空Bi2Se3用于氧气输送和增强的EBRT

（a）显示空心Bi₂Se₃纳米颗粒的制备方案；

（b）空心Bi₂Se₃纳米粒子的TEM图像；

（c）由缺氧探针染色的肿瘤片段的代表性免疫荧光图像和不同组的肿瘤缺氧的相应定量；

（d）各种治疗后不同组小鼠的肿瘤生长曲线。

4.2化学放射治疗的无机纳米粒子

除了有机聚合物纳米颗粒之外，不同类型的无机纳米颗粒也被用作载体用于化学放射治疗。Au纳米颗粒显示出在X-射线辐射下显著增强的顺铂放射敏化能力，顺铂分子与Au纳米颗粒结合时，DNA双链断裂增加3倍，两个铂分子与Au纳米颗粒结合。Choi等通过将30nm的金纳米颗粒与曲妥珠单抗共转染合成的抗EGFR-2靶向金纳米颗粒，其作为靶向部分和治疗剂。与单独的放射相比，共轭的靶向纳米颗粒可以提供3倍的放射增加诱导细胞破坏，而非靶向纳米颗粒仅增加1.7倍。通过利用介孔二氧化硅有效的药物负载和内核其他成像或治疗功能，MSN以及具有介孔二氧化硅壳的无机纳米粒子已被广泛用作药物递送、成像引导化学疗法及化学放射治疗。人们虽然已经开发并利用了许多类型的纳米级递送系统用于联合化学放疗，但是在该领域的巨大挑战仍然是如何进一步提高治疗效果以及将治疗期间的副作用最小化。特别是化疗放疗期间两种类型疗法的副作用通常甚至要高于相应的单一治疗方法。更具体的肿瘤靶向策略设计以及精确控制的药物递送系统将允许药物在肿瘤内完全释放，这可能有助于部分解决此问题。例如，光控药物释放，磁场引导药物输送，X射线控制或活化药物递送或可在电离辐射下分解的X射线敏感材料，对于具有极大治疗特异性的增强化学放疗是有希望的。然而，这些智能和通常复杂的纳米系统的临床翻译可能仍需要巨大的努力去实现。

图13.超声波（US）的PFC纳米乳液触发氧气输送和增强的EBRT

（a）显示使用PFC纳米乳液作为氧气梭子的美国诱导的肿瘤氧合机制的方案；

（b）由Hypoxyprobe染色的肿瘤切片的代表性免疫荧光图像；

（c）通过美国引发的PFC纳米乳剂的肿瘤氧合进行体内增强放疗。

5用于放射疗法的纳米材料

热放射治疗是指热疗和RT治疗肿瘤的组合。通过磁热疗或光热治疗局部升高肿瘤温度的高热治疗，研究表明RT的强大增强剂热放射治疗的协同作用可以归结为以下几个方面。首先，热疗可以诱导各种DNA修复酶的变性，从而抑制电离辐射后DNA断裂的修复，导致DNA的不可逆损伤和显著的放射性增敏。其次，据报道，热疗可以在放射不敏感的S期杀死肿瘤细胞，使癌细胞处于对RT更敏感的G₁和G₂/M期的细胞周期中。此外，温和的热疗可以促进肿瘤血管灌注，使得肿瘤内血流量增加，从而增加肿瘤的氧合作用，这有助于克服缺氧相关的放射性阻力，提高放射敏感性肿瘤。磁疗热治疗包括使用磁性纳米粒子在外部交变磁场下产生热量，以均匀加热肿瘤。由于Bi₂S₃，WS₂和WO_3-x的光热转换效率和X射线衰减系数显著，MoS₂/Bi₂S₃复合纳米片，BSA涂层Bi₂S₃纳米粒子，Gd³⁺掺杂WS₂纳米片，WO_3-x纳米点，WS₂量子点阵，白蛋白包被的GdW₁₀O₃₆纳米团簇已被开发为光热疗法的增强剂，并通过高Z无线电随机化来增强EBRT。重要的是，它们显示出热放射治疗显著的协同作用，并在MR/CT/光声（PA）多模态成像中提供了出色的对比度。此外，WO_3-x纳米点由于其超小尺寸可以通过肾清除途径有效地从身体排出，这表明它们的低毒性和实际应用的潜力。最近，人们已经开发了大量纳米颗粒，其中大部分是无机纳米颗粒，可用于组合的热放射治疗。许多纳米颗粒可以增强RT，其不仅通过NIR激光触发高温协同增强放射诱导的癌症破坏，而且还可以通过高Z放射增敏作用增加沉积在肿瘤内的有效辐射剂量。虽然光热治疗的特点是易于监测和精确的温度控制，但由于NIR激光的穿透受到限制，这种热疗不适用于位于深部组织的肿瘤。但是，开发更多临床上可采用的纳米制剂使得这种治疗方式对于下一代癌症放射治疗仍将是相当有吸引力的。

图14.用于在肿瘤内原位产生氧的MnO₂纳米颗粒以增强EBRT

（a）聚电解质/白蛋白涂覆的MnO₂纳米颗粒（A-MnO₂）的示意图和TEM图像；

（b）反应方案显示了MnO₂对H₂O₂的反应性，用于生成O₂和质子损耗；

（c）通过A-MnO₂与H₂O₂的反应产生溶液中的氧气；

（d）实体肿瘤的代表性2D光声图像，其后显示估计的氧饱和度（sO₂）；

（e）随着时间的推移肿瘤中平均总sO_2；

（f）用γ-H2AX染色的肿瘤组织的代表性免疫组织化学图像。

6用纳米医学改善放射治疗的其他新兴策略

6.1氧气输送增加肿瘤氧合

近年来，人们已经开发了一些基于血红蛋白或全氟化碳乳液的人造氧气载体作为血液代用品。例如：各种修饰的血红蛋白，聚乙二醇化聚合的牛当应用碳呼吸时，血红蛋白具有增加肿瘤氧含量和提高放射治疗在动物模型中有效性的能力。PFC具有优异的化学、生物惰性和高气体溶解能力。Fluosol-DA是PFC乳液制剂，已在1989年获得美国食品和药物管理局批准用于高风险经皮冠状动脉血管造影。使用液体Fluosol-DA联合碳呼吸，固体动物肿瘤中缺氧细胞的比例降低，导致多种类型肿瘤的RT反应增强。由于PFC的氧传递能力以及Bi较高的Z放射敏化功能，在我们最近的工作中，制备了PEG改性的Bi₂Se₃空心纳米颗粒，然后加载PFC（进入Bi₂Se₃空心结构的空腔），获得了PEG-Bi2Se₃@PFC并作为新型放射性敏化。通过PFC负载，PEG-Bi2Se₃@PFC能够作用氧气储存并逐渐释放氧气，在体外水平提供改善的放射增敏作用。有趣进一步证明，NIR激光可以触发氧负载的PEG-Bi₂Se₃@PFC氧气的爆发释放，从而快速增加肿瘤的氧合作用。结果，这种负载氧的纳米颗粒可以通过铋的高Z放射敏化、光热效应和增强的肿瘤氧合来显著协同增强RT。基于类似的想法，人们还制备了用TaO_x纳米粒子装饰的PFC纳米液滴，与PEG-Bi₂Se₃@PFC配方相比，其显示出更高的氧气负载。在用氧饱和PFC后，TaO_x@PFC可以改善肿瘤氧合作用，大大增强体内RT治疗。虽然证实使用PFC进行氧气输送是增强RT的有效方法，但上述研究中，负载PFC的纳米颗粒只是局部施用于肿瘤，而NIR光仍然具有有限的组织穿透。

图15.用于增强EBRT的过氧化氢酶负载的TaOx中空纳米颗粒

（a）显示TaO_x@过氧化氢酶-PEG作为生物纳米反应器以催化肿瘤微环境中的内源性H₂O₂产生氧并增强EBRT的治疗功效的方案；

（b）添加TaO_x@ BSA或TaOx @ Cat后，H₂O₂溶液中的O₂浓度变化；
（c）肿瘤切片的免疫荧光图像显示，TaOx @过氧化氢酶-PEG可以通过i.t体内克服肿瘤缺氧；

（d）各种治疗后不同组4T1肿瘤小鼠的肿瘤生长曲线。

6.2通过分解肿瘤内源性H₂O₂增加肿瘤的氧合

与正常细胞相比，恶性癌细胞会产生过量H₂O₂，其导致肿瘤微环境中H₂O₂水平的显著增加。由于肿瘤发生过程中糖酵解代谢上调，实体瘤倾向于产生丰富的乳酸，从而导致酸性肿瘤微环境。因此，在大多数实体瘤中存在着富含酸性和H₂O₂的微环境。氧化锰（MnO₂）纳米材料在酸性条件下可以通过H₂O₂还原成Mn²⁺，产生大量的氧气，有利于克服实体瘤中的缺氧。

6.3用于低氧特异性治疗的纳米医药伴随RT

在RT期间消耗氧气，改善肿瘤氧合作用是提高RT功效的有效途径。另一方面，RT后病情进一步升高的肿瘤缺氧也可用于癌症治疗。替拉扎明是缺氧活性前药，可在缺氧条件下引起明显的细胞损伤，同时诱导毒性相对较弱，可在正常氧条件下进入细胞。由于RT对正常氧细胞更为有效，因此，替拉扎明与低氧组织的RT-Shi＆Bu组使用，UCNP@二氧化硅咯咯型纳米结构负载替拉扎明作为多功能放射性增敏剂。放射性增敏剂通过对替拉扎明的缺氧特异性细胞毒性和RT-诱导的肿瘤破坏的互补抗肿瘤性来表现出RT的高效抗肿瘤作用，每一种可以杀死对其他类型治疗有抗性的癌细胞。因此，利用肿瘤缺氧来增强缺氧特异性药物的细胞毒性，为提高缺氧性肿瘤的RT功效提供了替代策略。作为广泛认可的“星”生物分子，其在一系列生理过程中的一氧化氮（NO）对于正常器官是生物安全的。在高浓度时，NO可以产生有效的放射增敏作用，增强RT。恶性实体瘤的微环境特点是pH降低，供氧不足，H₂O₂会过量产生，与正常组织完全不同。随着对放射肿瘤学理解的增加，人们已经很好地认识到肿瘤微环境可以大大影响RT在许多不同途径的治疗效果。例如，由于氧是RT诱导的肿瘤细胞杀伤过程中的关键因素，因此肿瘤内的缺氧区域与正常氧区相比具有更强的抗性，这会导致许多类型的实体恶性肿瘤中发生缺氧相关的放射性抗性。除了增加肿瘤氧合以促进RT，或利用RT诱导的肿瘤缺氧进行癌症杀伤，Shi和Bu课题组最近开发了基于闪烁体/半导体核-壳纳米结构的氧独立策略来增强EBRT。在其设计中，CeIII掺杂的LiYF₄纳米注射器可以在电离辐射下转换为紫外荧光，这可以进一步诱导半导体ZnO纳米颗粒中电子-空穴对的产生，从而产生生物毒性羟基自由基，以增强放射治疗和光动力疗法。值得注意的是，该策略将独立于肿瘤氧水平，并且即使在缺氧性肿瘤环境中也能增加抗肿瘤治疗功效。

图16.用于增强EBRT的NO释放纳米颗粒

（a）显示X射线控制的NO释放上转换纳米嗜热原体系；

（b）USMS的TEM图像；

（c）流式细胞仪分析，以确定用不同剂量的X射线辐射后用PEG-USMS-SNO处理的HeLa细胞中NO的相对细胞内水平；

（d）不同处理后4T1荷瘤小鼠的相对肿瘤生长曲线。

6.4减少放射性保护纳米颗粒放射治疗的副作用

由于RT的主要靶分子是水和DNA，所以健康组织也可能在不适当的电离辐射下受到严重的损伤。如果可以保护周围的健康组织免受这种X射线诱导的损伤，则可以在较高剂量可耐受RT下增加RT的功效，而RT的不良反应将降低。人们发现电离辐射可能导致抗氧化剂如谷胱甘肽（GSH）的主要消耗和抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）的增加。因此，自由基清道夫可以作为无线电保护器。氧化铈（CeO₂）纳米颗粒能够通过改变其表面上的电荷状态来清除自由基。具体地，CeO₂纳米颗粒可以催化正常组织中性环境内过氧化氢的分解，而在酸性肿瘤微环境下，CeO₂的催化活性将丧失。因此，CeO₂纳米粒子能有效保护正常组织免受辐射引起的自由基损伤。最近，半胱氨酸保护的MoS₂点（sub-5nm）显示出对ROS的高催化活性，并且作为抗电离辐射的放射性保护剂被研究。作为自由基清除剂的MoS₂点可以清除体内累积的自由基，修复DNA损伤，并在RT辐射后恢复重要的化学和生化指标。与对照小鼠相比，高能电离辐射下MoS₂处理小鼠的存活率显著增加。除了这些无机纳米颗粒，黑色素纳米颗粒、聚合氨磷汀纳米颗粒、氨磷素和富勒烯醇C₆₀纳米颗粒的组合也在辐射暴露后表现出显著的放射性保护作用。因此，具有催化活性的纳米颗粒可以清除由RT诱导的自由基并保护正常组织免受辐射，从而通过减少有效辐射剂量下的副作用，改善RT的整体治疗结果。

6结论与展望

本文总结了纳米技术在改善癌症放射治疗方面的最新进展。（i）包含高Z元素的各种纳米材料可以作为放射敏化剂在肿瘤内沉积辐射能量。（ii）肿瘤归巢纳米颗粒能够将治疗放射性同位素递送到肿瘤中以改善RIT或化疗药物以实现联合化学放疗。（iii）许多纳米材料可以作为增强剂，以产生由交变磁场或NIR激光器触发的用于具有很大功效的组合热放射治疗的高热。（iv）此外，还有一些新兴的纳米技术策略通过调节肿瘤微环境来增强RT治疗结果。高纯Z材料如含金或含铋的纳米颗粒已被证明是癌症治疗中有效的放射敏化剂。辐射敏感性可能受到颗粒大小、元素数量、化学成分甚至表面涂层的影响。此外，除了其治疗功能之外，能够在体内成像下实时监测的纳米材料对于放射治疗的优化计划将是理想的。使用无机纳米材料的关键障碍是长期保持身体可能对长期毒性产生的疑虑。因此，希望设计可生物降解，可代谢或可清除肾脏的纳米颗粒，同时保持用于增强RT癌症治疗的放射增敏功能。

文献链接：Emerging Nanotechnology and Advanced Materials for Cancer Radiation Therapy（Adv. Mater., 2017, DOI: 10.1002/adma.201700996）

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