长春应化所Adv.Mater.：用于穿入实体肿瘤的顺序响应的壳堆叠纳米颗粒

【引言】

用于克服全身性和肿瘤组织障碍的纳米药物应该具备可变的尺寸和表面，从而长期维持其表面可循环的负电荷；与此同时，当纳米药物的尺寸变化到一个较小的尺度并且其表面由负电荷调整为正电荷时，药物能够起到高效渗透的疗效且能在整个肿瘤组织间质空间内稳定保留。然而，这种尺寸和电荷的双转换纳米药物的设计却鲜有报道。

【成果简介】

最近，一种壳型堆叠纳米颗粒（SNP）的设计方法为纳米药物的研制提供了新途径。这种新型纳米颗粒可从约145至40nm的范围内显著地减小尺寸，并且在酸性肿瘤组织处的表面电荷能够从-7.4转换至8.2mV，这就为增强药物的疗效奠定了基础。

近期，来自中国科学院长春应用化学研究所的丁建勋副研究员、陈学思研究员以及美国伊利诺伊大学的程建军教授（共同通讯作者）等人在Adv.Mater.上发表了一篇关于壳型堆叠纳米颗粒（SNP）设计方法的文章，题为“Sequentially Responsive Shell-Stacked Nanoparticles for Deep Penetration into Solid Tumors”。文章描述了一种基于特制核--壳结构的壳层叠纳米颗粒（SNP），这种纳米颗粒具有较厚的壳层和稳定的核心，特别适合于药物的深度输送。

【图文导读】

图1 SNP的形成和对深层肿瘤的渗透

SNP的外部由聚乙二醇化和带负电荷的壳层组成，而带正电的且由二硫键交联的多肽核心则通过静电相互作用形成。由于肿瘤微环境介导的多重变化，SNP能够实现药物的有效传递。
I) 长循环；II) 增强积累；III) 深入渗透；IV) 促进内化；V) 加速药物释放。

图2 自组装和顺序刺激响应的SNP

A) 核--壳不同质量比条件下由Shell-DMMA（二甲基马来酸酐修饰的多肽）和Shell-SA（琥珀酸酐修饰的多肽）形成的纳米颗粒的尺寸转化；

B) SNP中不同组分二级结构的变化；

C) pH为7.4时，SNP及其核心的电镜照片；

D，G) NP（非转换型纳米颗粒）和SNP在pH为7.4或6.8的PBS（磷酸盐—缓冲生理盐水）中的电镜照片；

E，H) NP（非转换型纳米颗粒）和SNP在pH为7.4或6.8的PBS（磷酸盐—缓冲生理盐水）中的zeta电位的变化。

F，I) NP（非转换型纳米颗粒）和SNP在pH为7.4或6.8的PBS（磷酸盐—缓冲生理盐水）中DOX（多柔比星）的释放行为。

图3 以NP为对照的体外肿瘤渗透、细胞摄取及SNP对A549细胞的亚细胞分布

A) 在pH为6.8的条件下培育2或24小时后的被异硫氰酸荧光素标记的NP和SNP的三维球状模型的渗透效果；

B) 通过流式细胞仪对被标记的阳性细胞进行定量研究；

C) 不同条件下培养的A549细胞中DOX的分布；溶酶体（绿色）由LysoTracker Green标记，细胞核（蓝色）由4′，6-二脒基-2-苯基吲哚染色。

图4 体外壳层剥离、血管外渗条件下，NP和SNP对A549异种移植瘤模型的穿透作用

A) 活体共聚焦显微图像中核和壳在移植0或2小时后的分布情况；

B) 移植0（顶部）和2小时（底部）后核和壳的时间依赖性分布情况；

C) 移植2小时后，在A549肺癌移植瘤小鼠模型中NP和SNP的血管外渗情况；

D) 整个肿瘤中NP和SNP的渗透综览；

E) 药物外渗后NP和SNP的深度依赖性分布；

F) NP和SNP的肿瘤渗透量化研究。

图5 A549肺癌移植瘤小鼠模型中NP/DOX和SNP/DOX的药代动力学，生物分布及抗肿瘤效果

A) 静脉注射后DOX，NP/DOX和SNP/DOX的药代动力学；

B) 静脉注射后DOX，NP/DOX和SNP/DOX的生物体内分布情况；

C) 在不同的器官和肿瘤中DOX强度的量化研究；

D) 用PBS，DOX，NP/DOX，SNP/DOX治疗后A549肺癌细胞的抑制情况；

E) 实验结束后从处理过的小鼠身上剥离的肿瘤照片；

F) 肿瘤抑制效果实验中不同条件下细胞的重量变化。

【小结】

相较于A549肺癌细胞中的非转换纳米颗粒，这种双转换纳米药物可以渗透到更深的细胞组织中去。更重要的是，这种尺寸大小和表面电荷都能转换的纳米药物几乎可以消除小鼠体内的A549肺癌细胞。堆叠壳层的初始设计保证了尺寸缩减和电荷转换的一体化。而这种双变换设计为纳米药物的深层传递提供了一个可行的方案。

文献链接：Sequentially Responsive Shell-Stacked Nanoparticles forDeep Penetration into Solid Tumors（Adv.Mater.,2017, DOI: 10.1002/adma.201701170）

本文由材料人编辑部高分子小组Andy提供，欧洲足球赛事 编辑整理。

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