中国药科大学张灿团队Nature Nanotechnology：利用免疫细胞递送药物抑制脑胶质瘤的术后复发

【引言】

脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，具有高死亡率、高复发率和低治愈率等特征，5年生存率低于3%。由于脑胶质瘤具有浸润性生长的特点，与正常组织无明显分界，导致肿瘤无法完全切除，残留肿瘤细胞迅速增殖形成新病灶，造成术后复发。临床治疗通常采用手术结合放、化疗的方法。一线脑胶质瘤化疗药物替莫唑胺可以透过血脑屏障，术后结合疗效尽管高于放疗，但5年生存率也仅达9.8%。其他抗肿瘤疗效好的药物如紫杉醇等则难以透过血脑屏障在临床上不被应用。

【成果简介】

近日，中国药科大学张灿教授团队在脑胶质瘤术后的化疗方面取得重要进展，并于2017年6月19日在Nature Nanotechnology上发表了题为“Neutrophil-mediated anticancer drug delivery for suppression of postoperative malignant glioma recurrence”的文章。论文第一作者为薛敬伟博士，通讯作者为中国药科大学莫然教授、张灿教授。该成果的亮点在于采用自体中性粒细胞作为载体，无损荷载药物后再静脉回输，利用中性粒细胞对术后炎症因子的趋向性，结合变形穿越血脑屏障的特点，实现药物高效的自主引导靶向输送。该项研究基于特定疾病及其病理因子的靶向思路突破了传统的受体-配体结合靶向的局限。

这种负载紫杉醇脂质体的中性粒细胞保持了原有细胞的生理活性，静脉回输至原位脑胶质瘤术后小鼠模型后，能自主响应脑胶质瘤术后产生的炎症信号，穿过血脑屏障，迅速招募至炎症部位，并进一步渗透至残余肿瘤细胞。通过中性粒细胞产生胞外诱捕网释放出负载的脂质体药物，最终被残留肿瘤细胞摄取而发挥诱导肿瘤细胞死亡的作用，有效抑制了脑胶质瘤术后的复发（图一）。小鼠原位脑胶质瘤术后模型的测试结果显示，术后产生比正常脑损伤更强的炎症反应，表达高水平的炎症因子。载药中性粒细胞响应炎症信号，能够实现脑部高效靶向，靶向效率分别高于游离药物和脂质体药物3个和1个数量级，并能够高效靶向至残留肿瘤细胞。体内药效研究结果显示，载药中性粒细胞能够显著抑制脑胶质瘤的复发，小鼠治疗后的中位生存期可延长至2个月。这一研究工作为脑胶质瘤的术后个体化治疗提供了新方法，为脑部疾病治疗和药物透过血脑屏障建立了新的技术平台，并有望推广用于其他炎症相关性疾病的治疗。

【图文简介】

图一：PTX-CL/NEs用于抑制脑胶质瘤术后复发的示意图

（a）PTX-CL/NEs的制备

（b）PTX-CL/NEs响应脑胶质瘤术后炎症信号靶向脑部

（c）PTX-CL/NEs靶向术后残余的脑胶质瘤细胞

图二：PTX-CL/NEs的制备和表征

（a）PTX-CL的粒径分布图和TEM形貌图

（b）流式细胞术鉴定NEs的纯度

（c）NEs和PTX-CL/NEs的Wright-Giemsa染色照片

（d）CD11b蛋白的表达

（e）趋化性

（f）超氧阴离子的生成

（g-i）不同条件下PTX-CL/NEs的释药性

图三：炎症介导的逐级递送

（a）体外BBB模型的建立

（b, c）不同条件下BBB穿透性

（d）肿瘤渗透

（e）细胞间递药

（f）体外抗癌活性

图四：脑胶质瘤术后炎症水平的上调

（a）小鼠脑胶质瘤术后模型建立的示意图

（b）脑胶质瘤浸润的HE染色

（c）脑胶质瘤的手术切除

（d）术后生存曲线

（e-g）术后脑部IL-10（e）、TNF-（f）、CXCL1/KC（g）的表达

（h-j）术后血清中IL-10（h）、TNF-（i）、CXCL1/KC（j）的表达

图五：脑瘤靶向性和体内抗癌活性

（a）脑胶质瘤术后模型中PTX-CL/NEs的脑瘤靶向性和抗癌活性的示意图

（b）不同动物模型中PTX-CL/DiR-NEs的活体成像

（c-e）不同制剂在小鼠脑胶质瘤术后模型中肝（c）、脾（d）和脑（e）中分布

（f）脑胶质瘤术后小鼠经不同制剂治疗后的生存曲线

（g）脑胶质瘤术后小鼠经不同制剂治疗后的脑部HE染色

【小结】

该团队构建了炎症引导靶向的中性粒细胞递药系统，有效抑制了模型鼠原位脑胶质瘤术后的复发。这一研究工作为脑胶质瘤术后的个体化治疗提供了新方法和新技术，并可用于其他炎症相关性疾病的治疗。

文献链接：Neutrophil-mediated anticancer drug delivery for suppression of postoperative malignant glioma recurrence(Nature Nanotechnology, 2017, DOI: 10.1038/NNANO.2017.54)

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