滚球体育 资讯写作大赛｜顾宁&杨芳Sci.China Mater. 最新综述：磁性药物输送系统
材料人首届滚球体育 资讯写作大赛自5月13日发布征稿通知以来（参赛详情请戳我），受到读者们的广泛关注。本文由SCI期刊Science China Materials编辑部投稿。
【引言】
在过去几十年中，生物医学纳米技术和纳米材料的研究取得了前所未有的进展，基于纳米粒子的药物输送系统（DDS）具有很大的临床应用潜力。其中，磁性纳米粒子（MNPs）具有良好的生物相容性和优异的多功能载体能力，因此磁性药物传递系统（MDDS）正在引起越来越多的关注。MDDS主要具有尺寸为10至100nm的超顺磁性磁赤铁矿（γ-Fe2O3）或磁铁矿（Fe3O4）纳米颗粒的固体核，它们的表面可以通过有机或无机改性来官能化。与靶向配体、药物负载和MNP组装的进一步结合可以提供具有改善的靶向功效和较低毒性的复杂磁性递送系统。由于对外部磁场的敏感响应，MNP及其组件已成为新兴的智能传送系统。
近日，来自东南大学的顾宁教授和杨芳教授（共同通讯）等人总结了满足特定临床应用要求的理想MDDS的基本物理化学性质和磁性，讨论了在为未来临床用途设计复杂的MDDS时出现的表面修饰和功能化问题，还重点介绍了MNPs、磁性组件、磁性微泡和脂质体的设计和制造在癌症诊断和治疗中的最新进展。上述内容以题为“Magnetic drug delivery systems”发表在了Science China Materials上。
综述总览图
1 简介
磁性纳米颗粒（MNPs）以铁、钴、镍或金属氧化物为基础，由于其固有的磁性，能够通过磁共振成像（MRI）进行追踪而引起了人们的重视。然而，在过去几十年中，研究人员的重点已经从纯材料合成和表征转变为设计更全面实用的治疗传递系统上来。近年来，用于诊断和治疗的综合医疗材料对于医生和患者也变得非常有吸引力，因为它可以节省大量的时间和金钱。基于这一要求，用作诊断工具的MNPs逐渐被认为是组合成像剂和有效治疗药物的传输系统。
精确的控制参数在MNPs的合成和表面官能化中是至关重要的，因为它们决定了磁性药物递送系统（MDDS）的物理化学性质，胶体稳定性和生物学行为。虽然有各种各样的MNPs，但是超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPIO NPs）如磁铁矿（Fe3O4）和磁赤铁矿（γ-Fe2O3）在纳米医药中具有很大的潜力，SPIO NPs由于其生物相容性和“超顺磁性”而得到了广泛应用。当暴露于外部磁场时，它们立即达到饱和磁化强度。当外部磁场被去除时，它们被消磁，并且不保留任何磁性。SPIO NPs可以通过利用其对外部磁场的快速反应来精确地定向到体内的靶向组织。对于特定的药物和生物医学目的，MNPs应通过在其表面上加入适当的分子来修饰。由于纳米材料的表面积很大，因此将靶向剂锚定到MNPs表面是非常方便的。此外，可以容易地控制靶向分子的数量。 例如，生物相容性聚合物例如聚乙二醇（PEG）可以连接到MNPs的表面以提供“隐形”性质，同时避免网状内皮系统（RES）的清除。 靶蛋白如赫赛汀可以结合在MNPs的表面上，以促进其主动递送到乳腺肿瘤上。
MNPs目前以不同的方式用于纳米医学。例如，癌症化疗需要高剂量的细胞毒性药物的管理，因为它们缺乏特异性，这可能导致严重的细胞毒性作用。为了避免这种副作用，MDDS可被设计为智能药物递送纳米系统，以输送有效的药物剂量，通过使用外部磁场将其定位在病变部位进一步控制药物的体内行为。
2 磁性纳米粒子药物输送系统的物理化学性质
2.1 流体动力学尺寸和几何形状
为达到最佳疗效，治疗剂必须达到足够的剂量来杀死肿瘤细胞，但同时也不会对正常组织产生不利影响。具有大体积或表面积的MNPs可以携带足够的药物分子，同时避免RES的清除。因此，形状和大小需要仔细考虑和优化，因为它们会影响体内的药物释放和药代动力学。
血液中的循环和纳米颗粒的外渗需要在体内设计合理的复合纳米结构。通过肾清除或肝脏摄取，可以从血管中快速除去小纳米颗粒（<5 nm），在脾脏或RES除去大的纳米颗粒（> 200 nm）。由于20〜200nm的纳米粒子可以从身体的清除剂中逸出，因此它们可以保持在血液循环中。更长的血液循环时间和更高的血浆浓度确保纳米颗粒可以穿透肿瘤附近的上皮细胞，并在靶向上以更高的浓度积聚。此外，MNPs药物输送工具用于组合成像和高热治疗也取决于MNP的磁性。因此，在为体内应用设计MDDS时，应仔细考虑MNPs的大小。
图1 药物输送系统的MNPs的物理化学考虑
2.2 表面特征
一旦作为不同抗原物质的MNPs被注入到血液中，那么在它们接触细胞之前就会被身体的免疫系统识别。它们的运动和释放受血液中各种细胞和蛋白质的影响。MNP表面电荷被认为是与细胞摄取MNPs直接相关的基本因素之一。当大多数固体表面接触水、水溶液或另一种高极性液体时，会产生表面电荷。由于库仑力的作用，带电表面吸引相反电荷的溶质离子，导致界面处高浓度的抗衡离子的积聚。斯特恩模型假设在表面形成了称为斯特恩层的紧密吸附的离子层，称为扩散层的外层也随着距离的增加而吸引力减小。该双层的电位称为ζ电位（ζ），并且是MNPs体外和体内稳定性的关键因素。ζ电位可以通过电泳、光子相关光谱（PCS）和电声方法间接计算。在宏观系统中，固-液界面之间的表面电荷的影响通常不太显著而被忽略。然而，在微/纳米系统下，表面电荷可能对界面的行为和胶体颗粒的稳定性产生关键影响。了解双电层的结构以及表面电荷对MNsP界面的影响，将有助于我们更精确地控制表面电荷以达到特定应用所要求的性能。
2.3 磁性
作为DDS，MNPs应该能够在选定的区域积累，以避免影响周围或非靶向的正常组织。因此，MNPs被设计为通过外部指导或内部刺激对目标区域具有特异性亲和力。实现这一目标的最常见的方法之一是利用MNPs的磁性。因为铁磁材料的原子磁矩不是零，所以每个原子的作用就像一个微小的永磁体。当原子聚集成一个小区域，并且磁矩平行排列时，这个小区就被称为磁畴。磁畴的存在是能量最小化的结果。假设铁磁体包含多个磁畴，磁畴的磁场是不同的并相互抵消，就会得到零和矢量。由于整个物体的磁矩为零，因此不能吸引其他磁性材料。然而，如果铁磁材料暴露于外部磁场，则磁畴开始移动。如果磁畴的方向大致与外部磁场的方向相同，则磁畴扩大；如果方向不同，则合同。此时，如果磁场被切断，则磁畴可能不会恢复到原始的非磁化状态。因此，当铁磁体足够小时，由于热扰动，纳米粒子随机地改变方向。当没有外部磁场时，它们通常不具有磁性。然而，一旦施加了外部磁场，则MNPs被磁化，这称为超顺磁性现象。
2.4 生物毒性
当MNPs被设计用作生物医学DDS时，它们的毒性也是一个需要考虑的问题。作为临床应用的先决条件，完整的毒理学特性知识和对MNPs的风险评估是强制性的，以确保安全性并尽量减少潜在的健康危害。
目前，MDDS通常设计有磁性纳米材料和聚合物材料或其他无机金属化合物的核心。MNPs的体内检测方法主要是利用收集血液的元素分析测定铁含量。然而，由于大多数生物医学MNPs是铁基的，因此通过内源性铁的存在，铁含量的定量测定以获得对MNPs的药代动力学的理解是复杂的。Ruiz等人证实，内消旋-2,3-二巯基琥珀酸（DMSA）-包覆的氧化铁纳米颗粒对生物医学应用是安全的。他们以2.5、7.5和15mg Fe/kg体重的剂量水平对小鼠施用纳米颗粒，并监测其体重、食物消耗、总体病理学以及脾脏和肝脏中铁的生物分布。许多研究比较了细胞共培养过程中不同磁性纳米材料的毒性。Park等人证明细胞暴露于50μg/ mL的无磁铁矿和磁赤铁矿24小时后，Fe3O4的细胞活力降至对照水平的11.0±1.0％。腺苷单磷酸（ATP）产量下降到对照水平的9.5±0.6％。活性氧、一氧化氮和促炎细胞因子的水平升高。此外，对线粒体和内质网的损伤以及线粒体功能和转录相关基因的下调在细胞中也较高。然而，尽管γ-Fe2O3产生了相同的结果，但其效果较差。
3 磁性纳米粒子在血液指标中的表面功能化
为了改善稳定性、降低生物毒性并在生理条件下实现延长的循环，MNPs需要通过包封各种无机或有机材料如聚合物、脂质和蛋白质或进一步将其功能部分结合到它们的涂层如靶向配体 、治疗性肽/抗体、荧光染料或基因试剂上。表面修饰可以为磁芯提供保护，通过筛选MNPs之间的磁偶极吸引来防止聚集。它们确保了药物负载的理想磁性平台，并在生物系统中保持与正常组织类似的化学惰性。
3.1 聚合物涂料
提高MNPs的靶向效率同时降低其在体内的负面影响一直是MDDS应用的一个挑战。为了解决这个问题，用于体内使用的MNP需要涂覆：（1）降低MNPs聚集; （2）延长MNPs在体内的循环时间; （3）避免非特异性细胞间相互作用并降低细胞毒性和（4）提供药物和靶向分子缀合的平台。为了实现这些涂覆功能，已经研究了包括PEG、聚（乙烯亚胺）（PEI）、壳聚糖、聚乳酸（PLA）和葡聚糖的各种聚合物。
3.2 生物共轭涂料
使用PEG和PLA等聚合物改善MNPs的表面性能的涂层策略在解决生物相容性问题方面非常成功。Wang等人设计（3-氨基丙基）三乙氧基硅烷改性的FeCo MNPs，其随后被戊二醛活化，导致蛋白质（链霉亲和素、妊娠相关血浆蛋白A抗体和Nectin-4抗体）与醛在纳米颗粒表面上的成功生物缀合。蛋白质-FeCo共轭物具有比市售的氧化铁纳米颗粒高得多的饱和磁化强度。此外，一些蛋白质药物/基因也可用于修饰MNPs的表面以实现生物药物的靶向递送。Yang等人在Fe3O4MNPs芯上开发了具有聚（苯胺 - 共-N-（1-单丁酸）苯胺）壳的低毒磁性纳米载体，以携带用于靶向溶栓治疗的重组组织纤溶酶原激活物（rtPA）。
3.3 天然生物涂料
由于外源毒性，通过上述化学修饰来调节免疫相容性是有限的。最近对人造材料修饰纳米粒子的免疫反应的研究促使研究人员追求其替代品。细胞膜自上而下的纳米粒子修饰策略已被证明是成功的。Rao等人使用天然红细胞膜（RBC）来伪装Fe3O4纳米颗粒的表面以降低RES吸收。MNPs和天然细胞膜的组合体现了用于设计新的生物磁性纳米材料的仿生纳米涂层策略。由于其自我识别功能，模拟MDDS策略的自体细胞在生物医学应用中具有很大的优势。目前的研究热点是模拟其他类型的自体细胞膜（如白细胞、血小板、癌细胞、肝细胞和干细胞）的MNPs。
3.4 无机涂料
由于磁芯和功能化壳体的组合，具有核-壳结构的混合MNPs具有广泛的应用。许多无机材料如SiO2或贵金属如金、银或铂都可用于MNPs的核或壳。这些涂覆的杂化MNPs具有增强的稳定性、改善的生物相容性和表面化学、生物或催化界面反应性。
3.5 二氧化硅涂层MNPs
近来，核壳结构二氧化硅/MNPs复合材料已被广泛研究。二氧化硅涂覆的MNPs可用于MRI成像和高热治疗。具有良好物理和化学性质的二氧化硅涂覆的MNPs的制备是后续使用的先决条件。Rho等人描述了合成单分散的二氧化硅涂覆的MNPs简便的两步法。油酸酯-MMN被成功转化成聚乙烯吡咯烷酮-MNP（PVP-MNP），然后使用Stöber方法的改进版本用二氧化硅涂覆。超过95％的MNPs分别涂覆有不含非磁性核心二氧化硅纳米颗粒的二氧化硅壳，其稳定性超过三个月。对二氧化硅涂覆的MNPs的研究表明，这些颗粒具有用于生物医学应用的潜力。 由于MNPs核心的存在，二氧化硅涂覆的MNPs可用于高热治疗。
3.6 金涂层MNPs
具有核-壳结构的金（Au）涂层的MNPs可用于MRI、磁性靶向药物递送、表面增强拉曼散射（SERS）和催化。由于其独特的性质，金涂层磁性复合材料可用于诊断和治疗。Shen等人最近报道了镀金Fe3O4纳米粒子的设计。纳米颗粒通过表面上的单层叠氮基团的自组装而被官能化，其可以通过铜（I）催化的叠氮化物-炔环加成与叶酸盐分子缀合。 实验结果表明，纳米颗粒可用于癌细胞的非免疫原性靶向治疗。由于Au涂层MNPs的多功能修饰，未来可以应用多模式成像和光热疗法。 除Fe3O4外，金涂层的MNPs的核心也可以由其他混合材料合成。
3.7 银涂层MNPs
当银（Ag）与MNPs组合时，就获得了具有光学和磁特性的银-MNP复合材料，这可以改善纳米颗粒的生物相容性。Chen 等人报道了通过连续添加前体化学物质对Ag-Fe2O3杂化纳米颗粒的一体合成。通过改变反应温度可以将混合结构从芯壳调整到异构几何形状。由于银离子从Fe2O3壳中缓慢扩散，因此杂化材料具有增强的磁性靶向杀菌功能。
4 作为药物输送系统的磁性纳米颗粒和组装复合材料
传统药物运送载体无法在目标部位特异性积累并逃避生物屏障，因此会降低药物效率和稳定性，甚至会导致严重的副作用。 因此，使用生物相容载体携带具有改善的药代动力学性质的治疗药物已经引起了研究者的关注。MNPs组装的MDDS由于其低毒性，生物相容性和可释放特性而被认为是递送药物很有吸引力的替代方案。虽然众所周知，MNPs可以用作肿瘤成像的MRI造影剂，但是近来的多功能MDDS已经通过将多模式成像与靶向药物递送组合来扩展MNP的潜在用途，同时MNPs可以装载放射治疗、化疗、抗炎或抗癌药物。
4.1 磁性纳米颗粒本身作为药物递送系统
在MNPs发展的早期阶段，研究人员将MNPs视为化学惰性材料，主要用作MRI对比增强剂和自发性DDS。然而，随后的研究表明，MNPs具有pH依赖性过氧化物酶和过氧化氢酶活性。 Chen等人报道了氧化铁纳米粒子可以在酸性条件下催化H2O2产生羟基（·OH），然后羟基自由基能够氧化各种有机分子。在中性条件下，氧化铁纳米颗粒直接催化过氧化氢降解成H2O和O2。也就是说，它们具有过氧化氢酶的酶活性。MNPs的这种pH依赖性酶活性促使了新的MNPs本身用作治疗疾病的“药物”。
图2 氧化铁纳米粒子过氧化物酶和过氧化氢酶类酶活性的示意图
4.2 磁性纳米颗粒组装作为药物递送系统
将MNPs用作DDS是MNP的另一个常见用途。MNPs能够将抗癌药物输送到肿瘤细胞中，而不损害健康细胞。与其他纳米药物递送系统（如聚合物纳米粒子、脂质体和胶束）相比，MDDS具有更好的MRI性能，可以监测药物在动物体内的分布。此外，MNPs是可生物降解的，这极大地有益于其生物医学适用性。然而，MNPs作为药物纳米载体的功效通常在纳米颗粒到达靶组织或细胞之前通过RES的组织巨噬细胞的快速调节和随后的血浆清除来抵消。虽然人们已经开发了许多使用药物加载MNPs的方法，但是当需要在目标区域进行大药物释放时，磁性载体可能表现不佳。较小的颗粒可以提供更大的表面积，因此更适合于药物负载，但这是以降低磁特性为代价的。为了解决这个问题，Xiong等人组合了四种独立的油酸封端的氧化铁纳米管和油酸改性的PEG分子，形成团簇。这些纳米磁性簇保持了高紫杉醇（PTX）药物负载、高磁性、快速和延长的释放行为。
图3 Rubik的立方体PTX磁性纳米组件的示意图和结构
4.3 磁性微泡和脂质体作为多模态分析系统
除了直接使用MNPs作为用于体内递送的药物吸附平台之外，许多作者已经报道了将有机或无机壳中的MNPs包封的微胶囊结构，其中微胶囊可以作为用于同时递送包封的药物和MNPs的有效平台。药物或其他生物活性物质可以嵌入在微胶囊的内部区域中，从而防止药物在到达疾病部位或特定组织之前接触健康组织。然后通过施加外部磁场和/或生理微环境来改变微胶囊的壳结构，这会引起药物从微胶囊的释放。由于可以实现药物释放最佳效果的精度，因此该结构可以被称为“智能”磁性纳米器件。
图4 RGD-L-TRAIL@MMBs用于肿瘤诊断和治疗的靶向策略
5 结论与展望
随着临床要求的逐渐增加，虽然大多数DDS（包括MNPs）处于相互竞争的发展阶段，但MDDS已经成为最有希望的DDS之一。具有适合物理化学性质的生物相容性聚合物、脂质或金属壳的MNPs适用于包括诊断和治疗等各种生物医学领域。如上所述，MNP的尺寸、电荷和表面特征可以强烈地影响它们的生物分布、生物毒性和磁性。使用外部磁场管理的MDDS可以运送到目标患病组织，其中药物可以以可控的方式释放。由于较少的药物剂量和精确的输送，MDDS没有表现出严重的副作用。到目前为止，很少有研究去探讨磁场对MDDS的影响。尽管探索具体有利的临床应用面临众多挑战，但体外和体内的实验结果还是令人鼓舞。在体内改善MDDS的性质并降低其临床成本的任何努力都将加速未来磁性输送系统的发展。
文献链接：Magnetic drug delivery systems（Sci.China Mater.,2017,DOI:10.1007/s40843-017-9049-0）
本文由材料人生物材料组Allen供稿，欧洲足球赛事 编辑整理。
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