陈小元Nature子刊最新综述：反思癌症纳米诊疗技术
【引言】
目前，越来越多的纳米颗粒同时具备诊断与治疗的功能，将诊断和治疗系统性的结合，对于个体化治疗有很好的应用前景。最近，美国国立卫生研究院的陈小元教授(通讯作者)和佐治亚大学的XieJin助理教授(共同通讯)等人在著名期刊Nature Reviews Materials上发表了题为“Rethinking cancer nanotheranostics”的综述文章。该综述对目前癌症诊疗技术进行整理并深刻反思，不仅阐述了癌症纳米诊疗技术的基本原理，还讨论了目前存在的挑战和未来的机遇。
综述导览图
1 前言
癌症治疗最佳的方法是递送正确的药物到靶部位，而且能有效实现药物的控制释放，最小化全身毒性。但是由于病人个体以及肿瘤之间的差异，这个目标是很难实现的。单一的制剂已经不能满足当前的需求，诊断和治疗相结合，设计与癌症亚类相匹配的诊疗制剂是个性化治疗的有效途径。纳米技术是非常有前景的方法之一，过去几十年来，科研工作者做了大量的工作，产生了大批优秀的纳米制剂。例如将成像功能整合到纳米制剂中，不仅可以实现个体化治疗，还可以实时非侵入地监控纳米颗粒的递送。纳米诊疗制剂是整合成像、生物标记、治疗等多种手段，将诊断与治疗相结合的新型递送系统（图1）。纳米诊疗制剂的发展见图2。
图1 传统的纳米诊疗制剂
图2纳米诊疗制剂的发展
这篇综述阐述了纳米诊疗制剂的基本原理，回顾了纳米诊疗制剂的发展及现状，如免疫纳米诊疗制剂。文中重点关注了对临床治疗具有潜力的方法，如病人分级、鉴别肿瘤亚型、追踪药物释放、肿瘤渗透；成像介导的治疗；监控治疗效果。除此之外，文中还总结了目前存在的挑战和未来的机遇，如全面的个体化肿瘤特征、理解并预测纳米颗粒与肿瘤之间的相互作用。许多研究仍在起步阶段，但是对于药物研究与开发、临床肿瘤学具有很大潜力。
2 重要的概念及现状
2.1 病人分级管理
常见的纳米颗粒见图3，它们有相似的组成但有不同的粒径和形态。同种动物模型，需要根据肿瘤摄取情况优化纳米颗粒的形态。不同肿瘤类型的病人注射同一种纳米诊疗制剂是不合理的。利用碘标记的脂质体追踪小鼠乳腺癌肿瘤细胞摄取的情况，可以将小鼠分为良性和不良预后组，然后分别注射阿霉素脂质体。治疗效果与分类具有良好的相关性。良好预后组肿瘤生长明显得到抑制。这说明即使是人工移植瘤，肿瘤之间的差异对治疗效果都有很大的影响。肿瘤异质性越来越受到重视，应该鼓励在纳米诊疗制剂开发过程中考虑这个因素的影响。
图3常见的纳米颗粒
2.2监控肿瘤内药物分布
在纳米颗粒的研究中，肿瘤摄取是很重要的衡量指标，但也存在很多问题。肿瘤内纳米颗粒的分布是不均一的，影响其的主要因素有间质压、血流、扩散和基质厚度（图4）。纳米颗粒很难渗透进入肿瘤内部，尤其是乏氧的、坏死的肿瘤部位。这些部位倾向形成肿瘤干细胞，易于复发。由于纳米颗粒在肿瘤内部的分布差异会导致治疗效果不同。在临床前研究中可以通过体内荧光显微镜观察摄取情况，例如研究温敏型阿霉素脂质体在肿瘤内部的蓄积和药物释放。在临床研究中，取而代之的是核磁共振成像。用于监控药物释放的纳米颗粒见图5。成像对于需要外源性刺激触发释放药物的纳米颗粒尤为重要，如超声、光照射、X射线，施加外源性刺激的时间会影响瘤内的药物分布。
图4影响纳米颗粒在瘤内转运过程的因素
图5用于监控药物释放的纳米诊疗制剂
2.3成像介导的局部治疗
用于局部治疗的纳米颗粒，如光热治疗、光动力治疗，有很多优势，包括较低的全身毒性、无诱导抗性、较好的肿瘤选择性。与化疗药物递送不同，光热治疗与光动力治疗主要受激光照射控制，而不是纳米颗粒的分布。但是监控纳米颗粒在肿瘤部位的蓄积同样很重要，因为可以由此决定激光照射的时间和间隔，实现最佳的治疗效果。但是在大多数光热、光动力治疗纳米颗粒中，成像和治疗是分开的，而不是一个有机的整体。另一个问题是，由于激光照射深度有限，光热、光动力治疗对接近皮肤表层的、内镜易检查到的和器官表面的肿瘤具有很好的应用前景。因此要在相关的动物模型上评价光热、光动力纳米制剂，要与临床实际情况相结合，使肿瘤周围的正常组织伤害最小。
2.4监控治疗效果
治疗后所产生的反应监测在目前的纳米医学中频繁出现。基本原理是每个治疗周期结束后快速进行预后，可以及时的调整治疗方案。临床前研究中，肿瘤通常是皮下移植的，大小可以通过卡尺快速测量。移植到内脏的肿瘤可以通过荧光、生物发光、核磁成像等检测。但是，这些技术在临床中是很难实现的。因此许多科研工作者建议将成像功能整合到纳米颗粒中，实现治疗效果的监测。但是综合目前的研究成果，用独立的诊断方法比整合到纳米颗粒中更现实。这绝不违背之前的理念，相反研究者应该打破纳米诊疗制剂必须同时携带诊断和治疗功能的传统观念。已有几个成功的案例用于早期的预后，具有一定精准度。
3挑战和新机遇
3.1肿瘤内血管密度的变化
高血管密度是肿瘤组织的特征，也是渗透和滞留效应的关键因素，但是肿瘤组织的血管密度仍有很大差异。如，鳞状上皮癌每个显微镜视野仅有14.8个血管，大肠癌却有145个。分析肿瘤血管密度的差异可以为预测纳米颗粒蓄积情况提供有价值的参考。血管密度可以通过计算机断层扫描、核磁共振成像、超声成像评价。同样，也要考虑肿瘤血管泄露程度的不同。在临床前研究中，通常用伊文思蓝染色评价肿瘤血管泄露情况。这是组织学的方法，临床应用很受限制。临床中可以用动态对比增强核磁造影评价血管泄露情况。为了辨别血管密度对泄露的影响，研究者最好开发出一组组成相似、粒径不同的纳米探针，同时也可以优化纳米颗粒。
3.2设计纳米颗粒优化摄取
在很多研究中，将纳米颗粒在肿瘤部位的泄露作为递送的终点。因此，目前的研究方向是阐明纳米颗粒的物理化学性质与循环次数的关系。但是肿瘤部位的泄露并不是纳米颗粒转运的终点。为了提高治疗效果，纳米颗粒需要分布到整个肿瘤组织，但这是不容易实现的。表1总结了增强纳米颗粒灌注和滞留的设计原理。
表1增强纳米颗粒灌注和滞留的设计原理及调节肿瘤微环境的方法
3.3增强渗透和滞留效应
前文提到，较低的微小血管渗透性、较高的间质压等因素都会降低纳米颗粒的递送效率。选择合适的处方及靶向策略可以提高递送效率，在很多研究中通过人为调节肿瘤微环境增强纳米颗粒的渗透，方法见表1。除此之外，还有很多其他的方法，如利用光热和放射能量、对流增强递送。虽然有很好的前景，但仍然需要评价这些手段的副作用，包括对正常组织的毒性和循环栓塞。以上方法对渗透和滞留的增强是短暂的，因此研究者要明确治疗窗对成像的影响，这可以帮助人们推断注射的最优时间间隔，并且对于诊断和治疗的结合也是至关重要的。
3.4治疗效果与全身毒性
纳米治疗的前提是增强治疗效果、降低正常组织毒性。虽然大多数研究集中在前者，后者也同样重要。过去几十年的纳米医学文献几乎全部是递送注射给药的纳米颗粒到实体肿瘤。但是肿瘤递送效率不是治疗效果的唯一因素，也不是调整处方的唯一指标。降低药物毒性和副作用与增强肿瘤摄取效率同样重要。因此研究者不应该只看肿瘤部位的绝对蓄积数量，还要考察相对正常组织，肿瘤部位的蓄积量。由于病人之间的异质性，纳米诊疗制剂的个体化治疗希望使治疗效果最优、毒性最小。
3.5纳米诊疗技术用于癌症免疫治疗
癌症免疫治疗通过免疫系统治疗癌症，诊断和预后可以实现肿瘤诊断、病人分级、治疗效果监测。与传统的化疗诊断治疗制剂不同，免疫诊断治疗制剂可以靶向周边的淋巴细胞、肿瘤浸润淋巴细胞或者肿瘤细胞。因此免疫诊断治疗制剂是诊断和治疗分开的一个例子。亚单位疫苗发展受半衰期的限制很明显，油包水型乳剂可以延长疫苗的半衰期和潜在的免疫原性，但是T细胞效应会使效果大大降低。纳米疫苗可以穿透组织屏障，同时递送抗原和佐剂，有效的递送疫苗到抗原递呈细胞。同时，递送信使RNA到抗原递呈细胞既是挑战也是机遇。
【总结与展望】
癌症纳米医学在过去二十年快速发展，有些纳米制剂实现了工业化生产并成功完成临床转化。如今，随着个体化治疗理念的普及，现代纳米医学更加关注肿瘤异质性和适合病人的个体化治疗方案。纳米诊疗制剂在这方面有其独特的优势，具有很好的应用前景。但是更重要的是研究者要打破传统观念，寻找更加高效的治疗方法。比如，物理集成的诊断和治疗纳米颗粒在一些应用上有一定优势。
除了递送传统化疗药物，也可以利用纳米载体递送免疫制剂。免疫治疗可以诱导持久的和全身的抗肿瘤免疫反应，尤其对转移性肿瘤有很好的效果。很多免疫治疗制剂可以有效的递送到靶组织，提高疗效，降低副作用。虽然纳米诊疗制剂有很大潜力，但在临床转化过程中仍有很多困难。人们应该深刻理解纳米颗粒与肿瘤之间的相互作用、诊断与治疗之间的配合，更多地关注纳米制剂的工业化生产、长期毒性、监管方案。这样，才能实现有效的个体化治疗。
文献连接：Rethinking cancer nanotheranostics(Nat. Rev. Mater., 2017, DOI: 10.1038/natrevmats.2017.24)
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