顶尖学者最强阵容ACS Nano综述：纳米医学的多样化应用

看到这个大牛阵容，我和我的小伙伴们都惊呆了！

【引语】

纳米尺度材料在医学卫生领域的设计和使用一直受到学界高度的关注。利用生物、非生物、仿生或者杂化材料，纳米医学研究横跨了包括药物递送、疫苗开发、抗菌、诊断成像、可穿戴器件、移植以及高通量筛选等诸多领域。更重要的是，其中的许多研究已经开始迈向临床应用，真正进入人们的日常生活。近期，由德国马堡大学的Wolfgang J. Parak教授作为通讯作者，联合包括Paul S. Weiss、Warren C. W. Chan、Kazunori Kataoka、聂书明、Molly M. Stevens、陈小元、赵宇亮等全球纳米生物材料领域的顶尖学者在著名的纳米类期刊ACS Nano上发表题为“Diverse Applications of Nanomedicine”的综述文章。在这篇综述中，作者们总结概述了纳米医学的最新进展，并重点关注了目前面临的挑战以及该领域和临床转化即将迎来的机遇。

综述导览图

1.概况

纳米医学是一门交叉学科，在这一领域内纳米科学、纳米工程以及纳米技术与生命科学相互作用。一旦安全性、道德要求等转化因素满足要求，可以想见纳米医学将进入医疗诊所并成为传统临床实践的一部分。不仅如此，纳米医学还能促进用于疾病早期诊断治疗的器件、药物等的发展，有望提高病人的生活质量。

纳米粒子在疾病的诊断和治疗这两个方向上均具有独特的作用。一方面，智能纳米粒子不仅可以在体内特定区域进行造影从而对局部环境信息进行反馈，还能作为高通量诊断设备的关键组成部分在体外对血液等样品进行快速检测。另一方面，通过所谓实体瘤的高通透性和滞留（EPR）效应，纳米粒子可以作为药物递送平台参与疾病的治疗。此外，纳米医学也能够为再生医学设计用于可植入系统或传感器的新型支架和表面材料。

除了发展纳米粒子的医学应用外，建立纳米粒子在生物系统中的效能和安全评价也是至关重要的。 纳米粒子在完成药物递送或者组织成像后，其在体内的长期滞留过程目前还未深入研究。这些粒子可能降解并且被肾清除出体外，也可能聚集在个别器官与细胞发生作用。粒子的体内滞留是一个动态过程，因此需要加强对纳米药物动力学（nanopharmacokinetics）和药效动力学（pharmacodynamics）的研究理解。

图1 纳米材料在医学领域的应用

2.活体诊断（“智能成像”）

2.1计算机断层扫描成像（CT）

CT是基于X射线的成像技术，能够对大部分的骨组织进行无深度限制的高分辨三维解剖学成像。在CT过程中，光子/X射线在体外产生并且只被经过的组织所调制，因此可以利用巨大的光子通量（photon flux）来实现高信噪比的空间分辨率。然而，组织与X射线束之间弱相互作用降低了CT特定靶向造影的灵敏度。与传统的X射线造影剂碘（原子序数和电子密度分别为53和4.9g/cm³）相比，金纳米粒子具有较高的原子序数和电子密度（79以及19.32g/cm³），能够作为更加理想的X射线成像、CT以及微型CT的造影剂。比金纳米颗粒体积更小的金纳米簇在连接靶向分子的情况下在裸鼠模型中可以实现直径5mm的胃癌组织成像。

在新型CT造影剂发展的同时，检测和制备造影剂的仪器技术也在同步跟进。同步加速器X射线源具有更高的相干性，能够实现相衬（phase contrast）CT、衍射增强成像以及全局断层扫描成像（holotomography）等新型成像技术。这些新型CT成像技术可以增强组织造影，并将造影增强直接转化为灵敏度的增加，联合靶向特异性造影剂一起使用能够实现亚微米级别的三维空间分辨率。

图2 全局断层扫描成像（holotomography）三维定位巨噬细胞

2.2磁共振成像（MRI）

磁共振成像以其安全性、空间分辨率、软组织造影、临床意义等特点而得到广泛的应用。然而，相对较低的灵敏度也导致获取时间增长以及造影剂用量的增加。顺磁性药物和超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPIONs）是应对这一问题的主要造影剂，这些药物可以加速T₁和T₂的驰豫率以增强局部造影，从而提高MRI的灵敏度和活体成像的精确度。然而这两类药物均具有毒性，在一定程度上限制了其在人体上的应用。

对于小分子顺磁性药物来说，其往往容易被迅速清除出体外，因此很难得到成像位点高分辨图像。而具有生物相容性的纳米粒子T₁造影剂具有形貌可调、循环时间长等特点，可以优化成像过程。如Gd(Ⅲ)-纳米金刚石偶联物能够在减少Gd剂量的同时增强造影效果。而作为T₂造影剂，SPIONs能够建立起局部扰动的偶极场（dipolar field）来显著缩短周围组织的质子驰豫，特定形貌的SPIONs还能展现出超高的横向驰豫率从而提高MRI对早期癌症检测的灵敏度。然而由于磁敏感伪影效应，从血管等周边组织的磁共振信号中辨别出氧化铁的信号依然是一个需要克服的问题。通过构筑合理的核壳结构或者桥联纳米粒子，顺磁性药物和SPIONs的结合可以实现T₁/T₂的双模式造影成像，通过双重确认来减少伪影对成像的干扰。

除了单一的MRI造影之外，能够对肿瘤微环境变化进行响应的“智能”纳米粒子可以实现对治疗药物和造影剂的同时负载。这其中最普遍的触发物包括pH值、温度、氧化还原反应等等。比如说带有叔胺的氟化聚合物胶束在肿瘤酸性微环境中发生质子化作用造成胶束解离实现¹⁹F-MRI/核磁共振谱信号活化。

图3 用于超灵敏T₁MRI以及高效癌症靶向药物递送的多功能非对称聚合物囊泡

2.3成像放射性标记（Imaging Radiolabels）

近年来，纳米粒子放射性标记的发展也是十分迅速。DOTA等螯合剂被普遍用来标记用于诊断的诸如Ga等阳电子发射器（positron emitters）或者是用于治疗的beta发射器。实际上，放射性标记非常适合于生物分布研究。γ发射几乎不被组织吸收，其放射性与所处环境无关，不会造成显著的淬灭效应。放射性标记的另一个优势是实现不同γ发射能量的多路读出，以便于多组分纳米粒子的体内分布记录。

2.4荧光成像（Fluorescence Imaging）

荧光是一种非常有效的成像模式，因为探针被激发后的发光现象可以被肉眼观察或者可在光学显微镜中得到高分辨的图像。然而许多传统的有机荧光分子会引起聚集荧光淬灭（ACQ）效应，严重限制了荧光成像的局部化应用。而聚集诱导发光（AIE）则刚好相反，聚集效应的增加反而能产生更强的荧光信号。具备这种效应的纳米聚集体（AIE点）不会发生光漂白（photobleaching）现象，可以为高质量生物成像的建立提供充分的时间，因此非常适合于癌症转移的长期追踪监测、药物递送/释放以及干细胞治疗。除此之外，荧光半导体量子点、稀土纳米磷光剂、碳点以及纳米金刚石等都是荧光成像的研究热点。

图4 AIE生物探针监测细胞凋亡过程

3.实验室诊断（“高通量筛选”）

3.1基于荧光读出的筛选

量子点是蛋白质和核酸分析过程中常用的荧光标记物。其中基于量子点的荧光偏振分析（fluorescence polarization assay）可用来筛选抗原表位（antigen surface epitopes）。量子点被用来标记多肽的N末端，通过分析多肽与标准抗体的结合和识别来鉴定人工合成多肽的抗原性。量子点的另一个应用则是多路探测。在这一应用中，吸收了量子点的微珠（microbeads）根据量子点的吸收数目与尺寸可以发射不同波长的光，从而实现编码功能。除了作为被动标记，荧光分子还能在胞内分析中实现主动传感检测。发光纳米粒子的功能化及其被细胞吸收为实现多样化细胞成像提供了可能。比如功能化的量子点可以对特定的细胞环境或者细胞标志物诸如pH、有氧/无氧条件以及活性氧簇等进行响应，从而可以作为光学生物传感器的发光部件。然而量子点在细胞内具有潜在毒性，因此有研究利用碳点代替量子点，可以实现基于荧光共振能量转移原理的胞内pH以及离子检测。

图5 碳点传感器检测胞内锌离子

3.2基于表面等离子体共振的筛选

等离子体纳米粒子也可以作为光学读出的元件，特别是在比色响应的应用上。金纳米粒子的聚集致使最大吸收峰红移，而通过分析物分子与金纳米粒子表面的结合，这种聚集效应可以得以实现，这一现象已经普遍应用于DNA的检测。此外，纳米粒子的表面等离子体共振也可以用于等离子体驱动的热学传感检测。而手性等离子体技术（chiroplasmonic method）则是具备高灵敏度和多样性的新型检测技术。这种技术是基于高度极化（polarizable）金属纳米粒子所具有的巨大偏振旋转（polarization rotation）特征，这些结构中的手性光学效应比有机小分子高出几个数量级。与等离子体耦合或者拉曼散射不同，纳米粒子组装体中的偏振旋转是源于非对称纳米结构与电磁场的相互作用而非所谓“热点（hot spots）”或者等离子体耦合的形成。而正是这一机制区别，使得对长链DNA和巨大蛋白质的检测得以实现。

3.3基于表面增强拉曼散射的筛选

表面增强拉曼散射（SERS）是另一类纳米粒子基的分子检测。由于纳米材料中的等离激元激发可以产生电磁场，有利于超灵敏分子光谱学的实现。特别是化学受体的的使用，化学受体在与分析物的反应前后的谱学变化使得SERS成为有效的诊断工具。而一些具备大SERS作用截面（cross section）的分子被等离子体纳米粒子标记后可以产生高强度信号，适于SERS的诊断和生物成像应用。SERS纳米粒子可被用于体外检测药物、蛋白质、疾病代谢物以及监测体内无机物小分子如氮氧化物等。最近的研究还将SERS纳米粒子标签用于血液样品中检测肿瘤循环细胞以及心血管疾病蛋白质标记物。

图6 基于SERS的各种生物检测

3.4基于电子读出的筛选

纳米线是可以在血液、唾液以及尿液中检测疾病生物标志物并可以将检测活动转变为电信号的新型生物传感器。这其中半导体纳米线场效应管就是利用了对表面结合活动非常灵敏的纳米线作为感测元件，而这一灵敏度即来自于结合位点与纳米线载流子的近距关系。不仅如此，金纳米颗粒、量子点、生物大分子甚至是细胞都能作为传感器，将结合活动转变为电信号输出。

3.5生物力学分析

细胞的力学性能也能作为用于诊断和治疗用途的纳米工具的设计依据。在亚细胞和细胞水平，许多生物物理性质最近被作为疾病发展过程中的细胞病理学和生理学指标。例如细胞迁移行为就可以通过移除在由金纳米颗粒或者量子点涂覆的基质上留下的粘连细胞的痕迹来进行追踪。不仅如此，通过细胞牵引力显微镜（cell-traction-force microscopy）可以精确测量粘连细胞在基质上施加的力。

4.体内治疗（“基于纳米粒子的递送”）

4.1作为抗癌药物的纳米粒子

实体瘤药物递送通常包括被称为CAPIR级联过程的五个步骤——血液循环（C）、肿瘤区域的聚集（A）和渗透（P）、细胞内化（I）以及胞内药物释放（R）。因此全局的治疗效力由各个步骤的效力决定。相应地，纳米药物也应该具备所谓“2R2SP”性质，即药物存留vs释放（2R）、表面隐身vs粘性（2S）以及肿瘤渗透（P）。其中2R意味着纳米粒子在血管和肿瘤组织输运过程中要尽可能的保留药物并避免其突释，而在细胞内又要被有效地释放。同样地，2S要求纳米粒子表面在血液循环过程中保持隐身性并在靠近肿瘤细胞时展现出足以发生细胞吸收的粘性。最后，为了到达远端肿瘤细胞，纳米药物还要在肿瘤组织中具有良好的渗透性。在众多材料中，枝状核-脂质体壳层纳米组装体就是诠释2R2SP的经典纳米药物。这一纳米复合材料在体内到达肿瘤时通过脱落部分结构渗透肿瘤并在随后通过CAPIR过程对肿瘤细胞进行打击杀伤。

图7 靶向癌症药物递送中的CAPIR级联过程

4.2纳米粒子递送工具

由于可以被动或者主动靶向肿瘤组织，载药纳米粒子递送工具一直是研究的热点。而脂质体以其临床转化成就而被认为是最先进的递送工具之一。然而脂质体自身存在着对亲脂性药物负载量低以及在生理环境中不稳定等缺点。而聚合物胶束相对来说则可以提高药物的血液循环时间，而且目前基于PEG-PAA的嵌段共聚物胶束已经在亚洲和北美进入了临床转化阶段。然而这些工具的合成均需在实验室中完成，而外泌体（exosomes）作为细胞分泌的内源性物质，具有天然的纳米尺寸囊泡结构。通过传递诸如miRNA之类的物质，外泌体在细胞或者组织间起着促进交流的功能。因此，外泌体也被认为是极具潜力的纳米药物载体。

纳米载体并不局限于囊泡（vesicles）形式，还存在着水溶性聚合物、树枝状大分子以及多糖类等递送工具。拥有随机线圈构象的水溶性聚合物是抗癌药物的有效载体，如利用可逆加成-断裂链转移共聚反应合成的骨架可降解HPMA共聚物-药物偶联物被证明可以高效治疗实体瘤。树枝状大分子也是一种聚合物纳米粒子。但是这种材料近乎具备单分散性，同时有定义明确的结构和组分，更重要的是它的亲水性质，不像脂质体或者聚合物胶束拥有临界胶束浓度。而诸如壳聚糖等多糖纳米粒子则非常适合制备口服药物

诸如蛋白质和RNA等生物大分子也是一类具有应用价值的药物载体。血清白蛋白同时拥有羧基和氨基，可以通过调整两种基团的比例来改变白蛋白的所带电荷，以此来携带核酸等生物大分子用于基因治疗。与蛋白质载体相似，RNA纳米技术也是新兴的药物递送平台。这种平台的结构设计具备高度的热动力学稳定性，即可以作为递送工具也可以作为药物治疗剂。

碳基纳米材料和其他无机纳米颗粒也经常用于药物递送的研究。纳米金刚石的粒径在5nm左右，同时拥有巨大的表面积和可调的表面化学性质，以此具备独特的光学、机械和热力学性能。合理的表面改性可以增强药物的吸收和化学结合，有利于药物的持续释放和触发释放。类似地，诸如介孔二氧化硅纳米粒子（MSNPs）等无机纳米材料也常常被用来作为药物递送工具。MSNPs可以用来解决药物递送过程中可能存在的基质屏障问题。因为MSNPs可以搭载小分子抑制剂，在酸性条件下抑制剂在肿瘤基质中快速释放，可以暂时性地打开血管，为药物递送到肿瘤区域提供了可能。

图8 聚合物-脂质杂化纳米粒子的微流控平台制备

4.3靶向

通过血管输送或者表面配体的分子识别，纳米粒子可以被动或者主动地在肿瘤区域聚集。研究人员根据病毒、转运蛋白以及它们与细胞膜的作用原理实际了具有“隐性与粘性（stealthy and sticky）”的纳米粒子。具有隐身外壳的纳米粒子可以增强循环时间并加强在实体瘤区域的富集，而到达肿瘤区域后隐身外壳响应性释放，隐性转变为粘性。除了被动靶向以外，利用配体或者物理行为可以实现纳米粒子的主动靶向功能。其中RGD是常用的靶向配体之一，而磁性纳米颗粒在外源性磁场作用下也可以主动靶向目标肿瘤区域。

4.4穿越生物屏障递送大分子生物药剂

多肽以及多聚核酸等大分子生物药剂在治疗疾病领域的应用也变得越来越广泛，然而这类药剂的尺寸和自身复杂性严重影响着它们的安全性和治疗效力，而且它们对细胞膜和上皮组织等生物屏障的穿透也十分有限。纳米粒子负载这类药剂并通过非侵入性方式输送到体内，不仅可以改善病症，还可以通过调节内分泌等行为预防疾病。

4.5刺激响应性释放

控释系统可以通过调整药物释放速率来减少药物毒性。比如说，含有对pH敏感基团的聚合物在肿瘤微环境中会发生质子化和去质子化过程，能够打破纳米载体的亲疏水平衡释放药物，或者通过破坏化学键也能致使载体降解释放药物。氧化还原电势是一种新兴的胞内刺激模式。正常组织和肿瘤组织之间存在着巨大的谷胱甘肽（GSH）浓度梯度，含有二硫键的载体对其进行响应可以用于胞内的药物和基因递送。此外，酶也是一种强力的刺激物。在诸如癌症及炎症等病理环境中，基质金属蛋白酶、磷脂酶等的局部浓度会显著上升，而含有相应基底物质的载体则会在这些区域对酶进行响应从而释放药物分子。

图9 纳米胶囊响应肿瘤GSH/ROS释放药物SN38

4.6另类递送策略

另类递送策略是指在同一载体中同时递送多种抗癌药物。化疗药物和核酸的共递送行为已经被证明可以很好地改善肿瘤的多药耐药性。然而，由于小分子药物和核酸的物化性质不同，同时递送会影响两种药物的生物分布和药物动力学。因此一些研究利用纳米粒子偶联物或者核壳结构的纳米材料来作为两种或者三种药物的载体，实现了比较好的递送和治疗效果。

4.7 RNA调节细胞

通过递送治疗的RNA效应子来靶向蛋白质编码的信使RNA（mRNAs）和调节非编码RNA已经成为纳米医学的前沿课题。一般来说，递送核酸效应分子有以下几种策略：1.利用编码有RNA的病毒载体；2.脂质体或者人工合成多聚物；3.与疏水性分子等进行偶联；4.对RNA进行化学改性。

4.8无机纳米颗粒介导细胞死亡

除了作为药物载体以外，纳米颗粒直接作为高效低毒性药物也是研究的热点之一。比如有研究发现适当剂量的Gd@C₈₂(OH)₂₂在肿瘤小鼠模型中能够表现出抗癌药物的特性，而且这些材料只对肿瘤细胞有直接的毒性作用，表现出与常规药物不同的抗癌机理。而氧化锌纳米粒子等则可以通过仿生酶抑制剂的思路来引导疾病相关蛋白的失活从而起到作为药物的效果。

4.9外源性刺激无机纳米粒子杀死细胞

无机纳米粒子可以根据外源性刺激响应消除肿瘤细胞，这其中主要包括三种治疗模式分别是光动力学治疗、光热治疗以及磁热治疗。光动力治疗的主要影响因素包括光源、光敏剂以及氧气。在这一疗法中纳米粒子可以作为光敏剂本身，也可以作为光敏剂的载体进行使用。而光热治疗是一种无药物的治疗方式，特定的纳米粒子吸收波长在700-1000nm范围内的能量并将其转变为热能杀死肿瘤，这种疗法目前仍然是最有效的癌症纳米治疗手段。同样是利用热杀死细胞的原理，磁性纳米粒子的交变磁场中可以展现出电磁加热现象，从而达到抑制和杀死肿瘤的效果。

图10 利用光致发光成像评价肿瘤的光热治疗

4.10生物降解

外源性纳米粒子的多样化发展也给人体造成了意想不到的副作用。为了最低限度地降低副作用，纳米载体在靶向到目标区域并且释放药物之后应该被及时地清除出体内，因此材料的体内降解速率以及副产物的毒性和可降解性就变得尤为重要。目前水溶性聚合物和聚多肽是比较常见的可生物降解药物载体，在这类材料中，分子量及分子量分布是影响药物作用和生物相容性的重要因素，此外为了引入可生物降解的聚合物骨架也是重要的合成手段。然而更具挑战性的是如何在体内降解和清除无机纳米粒子。虽然5纳米以下的粒子可不用降解而被肾清除出体内，但是尺寸更大的粒子很难通过这条途径被清除。利用有机分子组装无机纳米粒子形成复合材料被研究证明可以被相应的酶降解而达到体内清除的目的。

5.基于实验室的医用材料生产（“纳米技术制造可植入体”）

5.1微纳设计可植入体

纳米金刚石-聚合物复合材料可以被用于修复损伤组织在内的组织工程和再生医学领域。具有优异机械性能的纳米金刚石可兼具荧光、药物递送等功能，可以加强可植入聚合物性能从而创造出多功能化组织工程支架。诸如PLLA的聚合物具有生物可降解性质，但机械强度低，而纳米金刚石的存在则带给复合材料类似骨头的强度质感。

图11 利用纳米金刚石功能化的可降解聚合物作为骨固定螺钉

5.2界面电活性组织

电学信号可以用于控制纳米材料与组织之间的作用。纳米线是最先用于电学连接细胞的纳米构造器件，而碳纳米管与神经系统的作用则更是促进了这个领域的发展。碳纳米管能够影响神经元的电学活动，基于碳纳米管的基质可以极大地从电学层面影响神经元生理学。

5.3基于细胞的生物可植入体

用于再生医学的可植入体也可以来源于生物系统。例如干细胞可以被递送到受伤组织用于组织缺陷的再生。然而细胞治疗的主要困难来自于细胞在目标组织中的停留时间有限，针对这一问题，利用纳米技术制造的基质可以对细胞的黏附行为进行控制。比如智能表面可以根据温度变化实现亲疏水的性质转变，根据这一现象，细胞补丁（cell patches）可以从培养基质中分离出来实现移植目的。

5.4人造器官

纳米技术也可以用于辅助制造人造器官。对纳米尺度结构的需求来源于细胞对自身微环境中纳米结构的感知，比如细胞周边的ECM分子可以形成纳米纤维结构以此来促进细胞结构的组织并引发细胞的定向迁移和排列。正如在可植入体中所提到的，实现这种纳米结构的途径之一就是通过制备三维纤维支架。而静电纺丝及微流控纤维制备技术是制造三维支架的新兴技术。此外，自组装多肽也可以用于形成纳米纤维结构，模仿ECM分子的天然纳米尺度构造。

5.5抗菌涂层

耐抗生素细菌通过污染表面进行传播已经成为全球性的公共卫生问题。铁制或铝制的医用材料的表面的抗菌活性有限，而利用纳米构造涂层改性这些表面则有可能增强抗菌活性。研究认为细菌在表面黏附的最初24小时是感染的关键时段，因此在该时段优化细菌的抗黏附性质是关键。而层层自组装形成的多层涂覆策略则可以形成多功能化的动态抗菌表面。例如多层(heparin/chitosan)₁₀−(polyvinylpyrrolidone/poly(acrylic acid))₁₀[(HEP/CHI)₁₀−(PVP/PAA)₁₀]可以通过24小时内自上而下降解顶部的(PVP/PAA)₁₀层来对细菌进行接触杀伤。

图12 具备抗菌性能的聚多肽接枝壳聚糖囊泡作为抗癌药物和镇痫剂的载体

6.诊断和治疗的体内结合（“诊疗”）

6.1成像引导手术

利用被动和主动靶向药剂实现成像引导的外科手术治疗癌症的研究阐明了两个问题。一是大多数的肿瘤血管可利用EPR进行被动靶向；二是荧光染料可以与靶向配体偶联实现肿瘤的特异性靶向和高对比度成像。而荧光纳米粒子在成像引导应用方面也与有机荧光分子相似。通过与多肽、天然配体、抗体以及小分子进行偶联，靶向纳米粒子光学成像探针与非靶向探针相比更具特异性和灵敏性。

6.2药物递送追踪

纳米粒子可以被设计用来直接观察药物递送过程，尤其是诊疗纳米载体，既可以负载大量的药物又具有药物的体内追踪和成像功能，而且这一追踪成像方式不具侵入性并且也能在早期阶段实现对治疗的评价。一些聚合物纳米粒子如PEI等具有相对较弱的荧光性质，负载药物后可以展现出可调的多色荧光性能。而铁磁性纳米簇和第二代光动力学药物也能实现MRI成像和药物递送的双功能。

6.3纳米粒子标记干细胞用于靶向成像和治疗

干细胞纳米技术是一门新兴的交叉学科，纳米技术和纳米材料在干细胞研究中的应用具有解决干细胞研究难题的潜在能力。其中一项颇具意义的应用就是从骨髓间充质干细胞（MSCs）中生成诱导多能干细胞（iPSC）用于再生医学，转录因子以及siRNA等带负电的核酸与阳离子化的纳米粒子结合可以提高重组效率。此外，由于树突细胞（DCs）在肿瘤免疫上的作用，学界开始关注如何增强肿瘤的免疫治疗效力。有研究就利用树突细胞和肿瘤细胞融合疫苗实现了靶向成像和免疫治疗增强的目的。

图13 纳米粒子标记MSCs靶向胃癌细胞的体内荧光和磁共振成像

7.安全设计减少副作用

7.1纳米医学的潜在风险

纳米医学潜在的副作用限制了其在临床领域的转化。因此，如何减少风险增加效益就对发展安全高效的纳米医学至关重要。首先得明白纳米载体和纳米药物与体内生物行为相关的物理化学性质。这些性质包括尺寸、形状、表面化学、亲疏水性、手性、聚集能力、可降解性以及催化能力。其次，蛋白冠（protein corona）也是一个重要的考量对象。因为当纳米载体和纳米药物被注射进入人体时，极易吸收血液中的蛋白质形成蛋白质冠，而这一行为又会进一步影响到纳米粒子的分布和输运。再次，网状内皮系统（RES）中的细胞能够快速吸收纳米药物，导致这些药物在肝和脾脏的高度富集，进而损伤人体正常组织和器官，这是目前纳米医学亟待解决的问题。

7.2安全设计方法

对新型纳米诊疗剂发展的重要考量在于解决设计平台的内生性安全问题。首先，材料组分的选择应在FDA的认证名单中进行，并且这些组分最好还具有可降解性不会导致生物聚集和生物抵抗性。而纳米材料的一些固有性质如高阳离子密度、高表面活性以及毒性金属离子的泄漏等都是需要慎重考虑的问题。多参数高通量筛选可以识别纳米材料对于靶向组织细胞的潜在效应，从而改善材料的细胞毒性、膜破坏作用等副作用。

7.3临床转化的挑战

不管是为了社会进步还是病人的健康，纳米技术都面临着需要在工业转化阶段与临床转化中取得显著成效的要求。然而仅仅是临床转化和高治疗成效是远远不够的，纳米医学必须同时满足高治疗效力、材料赋形功能（material excipientability）以及扩大化生产三大要求。虽然疾病动物模型的治疗效力研究取得了不少的突破，但是由于人类的生理环境在许多层面上与小动物依然有截然不同的性质，因此人体层面的治疗效力往往非常缺乏，这一点在癌症上体现得特别明显。另外，由于纳米载体在应用中往往具有赋形剂的作用，因此其材料毒性的研究将直接关系到纳米药物的安全性问题。最后，对于药物工业来说，缺乏监管所需的标准明晰的流程也制约了纳米医学的发展。纳米药物结构变得越复杂，与产品品质相关的参数也会变得越来越多，使得流水线化生产变得更加困难。

图14 纳米医学转化的基本要求

【总结】

纳米医学领域目前所取得的进步大部分都集中于癌症的诊断和治疗上，然而随着研究范围向抗生素耐药性以及人造器官等其他医学难题扩展，这一不平衡现象在未来应该会有所改善。尽管纳米医学的发展为疑难杂症的治疗提供了新的可能，对纳米材料在活体中的行为研究依然是任重而道远的。不过由于基础研究在这些问题上的持续关注，人们离解决问题并实现真正的纳米医学治疗将会越来越近。

文献链接：Diverse Applications of Nanomedicine(ACS Nano, 2017, DOI: 10.1021/acsnano.6b06040)

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