Nature子刊：硅化镁纳米粒作为脱氧剂用于肿瘤饥饿疗法

【引言】

氧气含量对于肿瘤生长而言至关重要，因此减少肿瘤内氧含量可作为一种极具潜力的肿瘤饥饿治疗策略。良好的脱氧制剂需要达到良好的生物相容性、强脱氧效率及长效脱氧效果。脱氧剂用于肿瘤饥饿疗法的另一难题在于如何解决由血管带来的肿瘤部位快速氧气浓度回升的问题。

【成果简介】

最近，中科院上海硅酸研究所的施剑林教授、华东师范大学的步文博教授（共同共通讯作者）在Nature Nanotechnology杂志上发表了题为“Magnesium silicide nanoparticles as a deoxygenation agent for cancer starvation therapy”的文章。以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）包裹Mg2Si纳米粒作为脱氧剂，实现特异性肿瘤饥饿治疗。针对肿瘤微酸环境，Mg₂Si纳米粒可直接消耗肿瘤内部氧气，降低肿瘤氧气浓度，同时产生难溶性SiO₂聚集颗粒，阻断肿瘤毛细血管，进一步维持肿瘤内部缺氧条件，解决肿瘤部位快速氧浓度回升的问题。

【图文导读】

如图1所示，Mg₂Si纳米粒经过瘤内注射进入肿瘤组织，在肿瘤组织微酸环境下，Mg₂Si纳米粒可被激活发生化学反应，直接消耗肿瘤内部氧气。该反应可同时产生SiO₂, SiO₂可在肿瘤毛细血管中形成难容聚集颗粒，阻断肿瘤局部毛细血管血供，进而维持肿瘤局部缺氧条件，实现有效的肿瘤氧气饥饿治疗。

为了制备可注射Mg₂Si纳米粒，作者采用特殊的自蔓延高温合成法（SHS）制备Mg₂Si纳米粒。放热过程中O₂可以与Mg反应并引发Mg与Si反应，EDS结果（图2c）显示该纳米粒呈现Mg₂Si/MgO的核壳结构，MgO副产物外壳可以阻止内部Mg₂Si被氧化。通过将MgO外壳洗去并包裹PVP外膜，最终成功制备粒径100nm以下的均匀分散的Mg₂Si纳米粒（图2d-g）。

将Mg₂Si纳米粒在pH7.4、6.5及4.5条件下透析发现，肿瘤微酸环境pH条件下,该纳米粒可以显著降低氧气含量（图3a）。与此同时，该纳米粒可形成 SiO₂聚集颗粒（图3d-j）。Mg₂Si纳米粒不但可以直接降低血流中的游离氧，还可有效竞争氧合血红蛋白中的氧，将其还原为缺氧血红蛋白（图3k,l）。

体外细胞水平实验证实，该Mg₂Si纳米粒在肿瘤微酸条件下可有效降低细胞内氧含量（图4a-d），升高细胞HIF-1α蛋白表达量（图4e,f），有效抑制细胞生长（图4g），造成细胞不可逆凋亡。

体内光声成像结果显示，该Mg₂Si纳米粒可有效降低肿瘤内氧含量（图5a-f）；药效结果显示该Mg₂Si纳米粒相较于对照组有明显的肿瘤抑制效果（图5h-k）。MRI结果显示Mg₂Si纳米粒脱氧反应产生的难溶性SiO₂聚集颗粒可有效进一步阻塞肿瘤毛细血管，增强肿瘤内部缺氧效果（图6）。

图1. Mg2Si纳米粒瘤内注射肿瘤饥饿治疗示意图

图2. Mg₂Si纳米粒合成及表征

(a,b) Mg₂Si纳米粒SEM结果 (c) Mg₂Si纳米粒EDS结果

(d-f)Mg₂Si纳米粒TEM结果 (g) SHS法制备Mg₂Si纳米粒示意图

图3. Mg₂Si纳米粒pH敏感脱氧效果评价

(a-c) 不同pH条件下Mg₂Si纳米粒引起的氧含量变化及Mg，Si释放量

(d-f) 微酸条件下Mg₂Si纳米粒形态变化SEM结果

(g-j) 体外模拟血管装置的纳米粒聚集情况及元素分析

(k-l) Mg₂Si纳米粒对氧合血红蛋白中的脱氧效果

图4. Mg₂Si纳米粒体外细胞水平脱氧效果评价

(a-d) [Ru(dpp)₃]Cl₂及¹⁸F-MISO表征细胞不同条件下Mg₂Si纳米粒的脱氧效果

(e,f) 不同条件处理Mg₂Si纳米粒孵育后细胞的HIF-1α 蛋白表达量

(g) Mg₂Si纳米粒对MCF-7细胞生长抑制效果

(i-j) MCF-7细胞凋亡TEM结果及流式结果

图5. Mg₂Si纳米粒体内肿瘤饥饿治疗效果评价

(a-g) 光声成像及PET/CT成像对Mg2Si纳米粒脱氧效果的体内评价 (h) 肿瘤体积药效结果

(i,j) 肿瘤组织HIF-1α 蛋白表达结果 (k) Mg2Si纳米粒给药后不同时间肿瘤组织H&E染色结果

图6. Mg₂Si纳米粒肿瘤内分布及形态转变

(a,b) Mg₂Si纳米粒给药后肿瘤组织内Mg, Si含量变化结果及瘤内分布

(c-i) Mg₂Si纳米粒给药后TEM变化图及EELS变化 (k,l) 荷瘤小鼠MRI成像结果

【小结】
作者成功设计了一种PVP包裹的Mg₂Si纳米粒作为脱氧剂，通过瘤内注射可以有效降低肿瘤内部氧含量。该肿瘤饥饿治疗策略为肿瘤的治疗提供了一种新方法和新思路。

文献链接：
Magnesium silicide nanoparticles as a deoxygenation agent for cancer starvation therapy（Nat. Nanotechnol. , 2017, doi: 10.1038/nnano.2016.280）

本文由材料人编辑部生物材料小组Hercy整理编译，点我加入材料人编辑部。参与生物材料话题讨论或了解生物材料小组招募详情，请加入材料人生物材料交流群（124806506）。

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