林文斌JACS：一种可治疗结直肠癌的新型MOF材料

【引言】

MOF材料的生物应用，如MOF用于癌症治疗，可谓是一大研究热门。近日，美国芝加哥大学的林文斌教授（通讯作者）等人设计合成了一种氯基纳米级金属有机框架（nMOF）材料。这种nMOF材料可以将光动力治疗和免疫疗法结合起来，对结直肠癌具有一定的抗癌疗效。该成果以"Chlorin-Based Nanoscale Metal–Organic Framework Systemically Rejects Colorectal Cancers via Synergistic Photodynamic Therapy and Checkpoint Blockade Immunotherapy”为题发表在JACS期刊上。

这是林文斌课题组在氯基MOF用于癌症治疗方面的又一篇JACS，感兴趣的小伙伴们还可以去看看林组2015年的那篇JACS——“A Chlorin-Based Nanoscale Metal–Organic Framework for Photodynamic Therapy of Colon Cancers”。

共同第一作者：Kuangda Lu（左）和Chunbai He（右）（图片来源于林组网站The Lin Group）

【成果简介】

光动力治疗（PDT）结合无毒的光敏剂、光和组织氧来产生活性氧（ROS），以实现肿瘤的局部控制或抵抗。PDT对食道癌和皮肤损伤的治疗效果很好，但是由于光对组织的穿透力不强，因此不能完全根除深层的肿瘤。局部的光辐射也使PDT对系统性传播疾病的治疗失效。因此，要提高PDT在根除局部肿瘤和控制远端转移中的疗效，需要更有效的光敏剂和新的治疗方法。

免疫疗法是一种新兴的、高效的癌症治疗方法，在多种癌症类型中都具有较高的整体响应率和持久的肿瘤控制，为一小部分患者所青睐。其中，检查点阻断免疫疗法（checkpoint blockade immunotherapy）是利用小分子或抗体，通过调节失调的免疫检查点处蛋白质的表达或功能，从而刺激肿瘤的免疫抑制微环境的一种免疫疗法。吲哚胺2,3-二加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）就是这样一种检查点（checkpoint），它是一种在肿瘤中高效表达的可催化色氨酸氧化分解代谢为犬尿氨酸的免疫调节酶。该催化过程可导致色氨酸的消耗和犬尿氨酸的生成，从而抑制T细胞的增殖，促使T细胞失效和凋亡。然而，由于宿主免疫系统的激活不充分，检查点阻断免疫疗法对大多数癌症的系统性抗肿瘤响应率有限。

基于上述问题，芝加哥大学林文斌课题组设计了一种新型纳米级金属有机框架（nMOF）材料——TBC-Hf。这种nMOF材料由氯衍生物（5,10,15,20-tetra(pbenzoato) chlorin，H4TBC）和Hf6(μ3-O)4(μ3-OH)4 SBUs构成。研究人员利用TBC-Hf的高度多孔结构来装载IDO抑制剂（IDOi）。这种IDOi@TBC-Hf体系可以将基于nMOF的光动力治疗和基于IDOi的免疫疗法结合起来，提供了一种癌症治疗的新策略。

【图文导读】

图1： IDOi@TBC-Hf体系结合PDT和免疫疗法的示意图

流程图1：氯衍生物H4TBC的合成路线

图2：TBP-Hf和TBC-Hf的形貌和结构表征

（a）MOF-545、TBP-Hf、TBC-Hf和IDOi@TBC-Hf的粉末X射线衍射图案；

（b-f）TBP-Hf（b，c）、TBC-Hf（d，e）和在Hank’s平衡盐溶液中培养24小时后的TBC-Hf（f）的TEM照片。

图3： 配体和nMOFs的光物理和光化学性能

（a）H4TBP、H4TBC、TBP-Hf和TBC-Hf的紫外可见吸收光谱；

（b，c）H4TBP 和TBP-Hf（b）、H4TBC 和TBC-Hf（c）在420nm激发下的荧光光谱；

（d，e）H4TBP 和TBP-Hf（d）、H4TBC 和TBC-Hf（e）的时间分辨荧光衰减曲线及仪器响应函数；

（f）在光强为20mW/cm2、波长为650nm的LED辐照下，H4TBP、H4TBC、TBP-Hf和TBC-Hf产生的单线态氧。

图4： 体外PDT效率和机理研究

（a，b）H4TBP、TBP-Hf、H4TBC、TBC-Hf和PpIX在不同PS浓度时在结直肠癌细胞CT26（a）和MC38（b）中的PDT细胞毒性；

（c）采用TBC-Hf或PBS培养后的MC38细胞在有/无辐照（90J/cm2）情况下的膜联蛋白V/PI分析；

（d）采用TBC-Hf或PBS培养后的MC38细胞在有/无辐照（90J/cm2）情况下，用流式细胞术分析得到的细胞表面暴露的钙网蛋白（CRT）数量；

（e）用PBS和TBC-Hf处理后的MC38在辐照（90J/cm2）下其细胞表面的CRT的免疫荧光显微照片。

图5：体内抗癌功效表现出异位效应

（a-d）经PDT治疗后的荷瘤小鼠CT26（a，b）或MC38（c，d）体内处理过（a，c）或未处理过（b，d）的肿瘤的生长曲线。

图6：采用IDOi@TBC-Hf进行PDT的抗肿瘤免疫力

（a）采用IDOi@TBC-Hf进行PDT处理14天后，具有抗原特性的IFN-y斑点形成细胞（SFC）；

（b，c）采用IDOi@TBC-Hf进行PDT处理12小时后，肿瘤浸润的中性粒细胞（b）和B细胞（c）占肿瘤中所有细胞数的百分比；

（d-f）采用IDOi@TBC-Hf进行PDT处理12天后，肿瘤浸润的CD8+T 细胞（d）、CD4+T细胞（e）和CD45+细胞（f）占肿瘤中所有细胞数的百分比；

（g，h）采用IDOi@TBC-Hf进行PDT处理和注射有小鼠免疫球蛋白G（IgG）、anti-CD4或anti-CD8抗体的处理过的原始肿瘤（g）和未处理过的扩散肿瘤（h）的生长曲线。

文献链接：Chlorin-Based Nanoscale Metal–Organic Framework Systemically Rejects Colorectal Cancers via Synergistic Photodynamic Therapy and Checkpoint Blockade Immunotherapy（JACS，2016 ，DOI: 10.1021/jacs.6b06663）

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