Nature重磅：大牛MacMillan利用光催化还原法首度实现卤代烷与羧酸直接耦合形成sp3-sp3键

引语：

在新药发现领域，据统计表明，临床的成功与候选药物分子的复杂性——即分子中固有的sp²-sp³键数量和sp³-sp³键数量的比例有关。而这项发现，毫不夸张地说，它已经推动了制药领域很多新技术的发展，尤其是通过碎片耦合法实现许多sp³-sp³键的构建，从而实现药物类分子的快速合成。而其中，与利用过渡金属催化剂实现sp³-sp³键的构建相关的主要障碍是得到一对亲核耦合对，并且要求该耦合对具有平台稳定、成本低以及易于获取的特点。而其中，最令人着迷的选择之一便是使用具有丰富官能团的羧酸分子。

在有机合成化学中，可见光介入的光催化剂的出现已经能够发现和发明很对独特的以及有价值的转化方法。而事实上，光催化剂的激发态中的电子元通过促使非常规建的断裂来开发一些多吡啶-过渡金属配合物并且使得以前难以实现的反应得以发生。例如，基于脱羧的镍的活泼的亲电试剂的单电子转移（SET）的协同合并作用已经促进了有价值的sp²-sp³键的合成同时通过非常规反应底物扩展了交叉耦合的范围。

成果简介：

近日，普林斯顿大学默克 (Merck) 催化剂研究中心的David W. C. MacMillan（通讯作者）教授团队首次证明了可以使用简单的羧酸分子和烷烃类分子分别作为亲核——亲电耦合对，利用镍催化还原剂的协同合并作用实现sp³-sp³键的直接形成。而这项耦合方法的优点之一便在于能够从简单的起始物出发只需四步就可以合成药物替罗非班。

图文导读：

图1：金属光催化剂介质催化作为耦合对的羧酸分子形成sp³-sp³键的过程

a，过渡金属催化剂在至少存在一种sp²键进行耦合过程中的常规使用以及只有sp³键进行耦合过程中的非常规使用；

b，利用过渡金属催化剂（镍和铱）的协同合并作用催化具有平台稳定、成本低以及易于获取三特点的羧酸形成sp³-sp³键过程。

图2：羧酸在催化剂下转化形成sp³-sp³键过程的机理

第1步：氧化还原催化循环的开始，Ir^Ⅲ（1）的激发活化，到激发态（2）；

第2步：羧酸阴离子从酸的氧化中衍生的单电子的氧化（3），在CO₂挤出Ir^Ⅱ（5）之后产生烷基自由基（4）；

第3步：Ni⁰（6）催化剂捕捉烷基自由基（4）成为Ni^Ⅰ（7）；

第4步：卤代烷（8）的添加导致产生Ni^Ⅲ中间体（9）；

第5步：还原过程的消除将产生所需的产品（10）和Ni^Ⅰ（11）。

图3：羧酸和卤代烷在双镍光催化下发生sp³-sp³键偶合反应过程中，不同分子的转化

a，总反应过程；

b-d，底物与相关参数。

图4：两种不同的过渡金属光催化剂方案分别在合成药物替罗非班中的应用

1，使用Ni和Ir催化羧酸（42）和卤代烷（43）催化形成新型的sp³-sp³键，随后的四丁基氟化铵（TBAF）提供酒精（44）；

2，替罗非班（45）在之后的两步中被合成，通过Ni/Ir的催化发生醚化反应和脱酸性反应，最终34%的溴起始物料被回收。

文献链接：Metallaphotoredox-catalysed sp³–sp³cross-coupling of carboxylic acids with alkyl halides（Nature， 2016，DOI: 10.1038/nature19056）

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