用于对映选择性三自由基分选的协同光生物催化

一、 【科学背景】

多组分反应在快速构建复杂化学构件方面具有显著优势，但由于酶的活性位点通常不适应同时处理多种底物，尤其是涉及自由基中间体时，酶法实现多组分反应仍然较为罕见。尽管化学催化自由基分类为多种反应提供了一种可行策略，但由于自由基的立体化学控制存在固有困难，实现对映选择性的过程极具挑战。为了克服这些限制，采用了一种创新的方法：通过定向进化技术重新利用硫胺依赖性酶，并结合光氧化催化，成功实现了光生物催化对映体选择性三组分自由基交叉偶联。这一方法利用了三种易得的起始材料醛、α-溴羰基和烯来合成对映体富集的酮产物。

本研究方法在立体选择性方面表现出色，在33个实例中，有25个实例的对映体过量率达到了97%及以上。来自南京大学黄小强特聘研究员和厦门大学王斌举教授为共同通讯作者，南京大学副研究员刘福露和厦门大学化学化工学院博士生冯键强为共同第一作者，相关研究成果以“Synergistic photobiocatalysis for enantioselective triple radical sorting”为题目发表在期刊Nature上。通过深入的机理研究，揭示了双光子/酶系统如何精确控制参与转化的三种不同自由基，从而开启了新的酶反应性。

二、【科学贡献】

图1 光生物催化在驯服三重自由基分类中的演变。© 2024 Nature

图2 三组分光生物催化技术的发展。© 2024 Nature

图3 调查研究范围。© 2024 Nature

图4 机理研究。© 2024 Nature

三、【 创新点】

1．研究机理很好地解释了对映体选择性和新反应性的来源。实现化学/对映体选择性酶促三自由基分选的关键在于多功能 ThDP 辅助因子、可调式活性位点、温和且生物兼容的光诱导的 SET 途径，以及多种自由基的相匹配。

2. 化学仿 ThDP 依赖性生物催化可为探索新的自然转化提供广阔的舞台，这些转化既具有研究上的意义，又具有合成上的价值。此外，蛋白质支架的可编程性和可演化性也为开发人工酶提供了巨大的潜力。

四、【 科学启迪】

本机理研究深入阐释了对映体选择性和新反应性产生的基础。在实现化学和对映体选择性的酶促三自由基分选中，几个关键要素发挥了重要作用：多功能的硫胺素二磷酸盐（ThDP）辅助因子、可调节的活性位点、温和且生物兼容的光诱导单电子转移（SET）途径，以及对多种自由基的相匹配噬性。考虑到N-杂环碳烯（NHCs）化学空间的广泛性以及依赖ThDP的蛋白质种类的多样性，化学模拟ThDP依赖性生物催化为探索新的自然转化提供了广阔的研究平台。此外，蛋白质支架的可编程性和可演变性为开发含有化学反应合成NHC辅助因子的人工酶开辟了巨大潜力。

原文详情：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08399-5