双位点仿生学：特应性皮炎的催化疗法《JACS》
中国科学院院士施剑林院士、逯向雨助理教授、李斌教授、董海青团队在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）发表题为“Dual-Site Biomimetic Cu/Zn-MOF for Atopic Dermatitis Catalytic Therapy via Suppressing FcγR-Mediated Phagocytosis”的研究论文。该研究模仿天然CuZn-SOD，提出双位点仿生学的概念，开发双位点仿生催化剂Cu/Zn-MOF，可以有效缓解特应性皮炎症状。
特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其特征是顽固性瘙痒和皮肤屏障功能障碍。成年人AD患病率在4.4%至16.1%之间，在儿童中高达20%，疾病负担在非致命皮肤病中排名第一。活性氧（ROS）水平升高是导致AD病程迁延的重要原因，因此清除ROS是AD的关键治疗目标。
作为对抗ROS的第一道防线，超氧化物歧化酶（SOD）是保护细胞免受有毒超氧自由基侵害和调节炎症反应的关键酶。作为SOD典型的代表，CuZn-SOD表现出强大的抗氧化活性，然而其在AD病灶中表达不足。基于此，研究团队报道了一种受CuZn-SOD双金属活性位点启发设计合成的催化剂Cu/Zn-MOF。基于其与CuZn-SOD相似的双金属位点，Cu/Zn-MOF表现出优异的类SOD活性，有趣的是，其还具有类谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、硫氧还蛋白过氧化物酶（TPx）和抗坏血酸过氧化物酶（APx）活性，可清除过量ROS，包括超氧阴离子（O2•−）和过氧化氢（H2O2）。与临床药物哈西奈德溶液（HS）相比，外用Cu/Zn-MOF更有效地治疗AD。转录组测序及生物信息学分析发现，Cu/Zn-MOF通过抑制FcγR介导的吞噬信号途径发挥抗炎症作用，减少了ROS在AD中的持续积累，最终抑制了疾病的进展（图1）。
图1.双位点仿生Cu/Zn-MOF用于催化治疗特应性皮炎的示意图。
文章要点：
（1）材料的构建：CuZn-SOD中的Cu与四个N原子配位，Zn与三个N原子和一个O原子配位，Cu和Zn之间由五元咪唑环桥连，距离为∼6.3 Å。因此，具有类似结构的催化剂可能成为CuZn-SOD的模拟物。基于以上考虑，研究人员利用Cu离子、Zn离子与2-甲基咪唑，制备双位点仿生催化剂Cu/Zn-MOF。
对Cu/Zn-MOF进行形貌、元素分布、XRD和X射线吸收精细谱等技术表征，Cu/Zn-MOF具有均匀分散的十二面体结构，与ZIF-8晶体特性相似，此外Cu和Zn以单原子的形式均匀分布于材料中。同时，Cu/Zn-MOF中的Cu和Zn均与四个N原子配位，且Cu和Zn之间由咪唑环桥连，距离为∼5.98 Å。因此，Cu/Zn-MOF和CuZn-SOD中的Cu和Zn表现出相似的配位环境。
（2）抗氧化酶活性表征：采用酶标仪及紫外可见光谱等技术证明表征Cu/Zn-MOF具有优异的SOD样活性，置于室温下活性至少维持一年且活性优于二氧化铈，因此能高效催化O2•−清除。此外，Cu/Zn-MOF还具有GPx，TPx和APx样活性，促进H2O2清除。利用DFT理论计算，对Cu/Zn-MOF四种抗氧化酶样活性的潜在反应机制进行了探索，并证明双位点仿生催化剂Cu/Zn-MOF的抗氧化酶样活性优于单位点的Cu-MOF与Zn-MOF。
（3）细胞层面有效性：应用多种细胞模型，在体外模拟AD炎症状态，证明了Cu/Zn-MOF有效逆转炎症及ROS水平的增加。
（4）动物层面治疗有效性：建立AD样小鼠模型，相比临床一线用药HS，Cu/Zn-MOF更有效地减轻AD样小鼠症状，优势在于减少表皮过度增生、保护皮肤屏障功能、减少炎症浸润和氧化损伤，并具有良好的生物安全性。
机制研究中，利用转录组测序及生物信息学分析确定在Cu/Zn-MOF治疗过程中，FcγR介导的吞噬信号与ROS清除相关。外用Cu/Zn-MOF可通过上调信号负向调控蛋白FcγRIIB、SHP-1和SHIP-1的水平，进而抑制FcγR介导的吞噬信号，发挥ROS清除效果。
总之，双位点仿生催化剂Cu/Zn-MOF为特应性皮炎提供了安全有效的催化治疗模式，此外，所呈现的双位点仿生学（TSB）概念有望促进多位点仿生学（MSB）的发展。
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