深圳湾实验室饶浪/武汉大学刘威团队《ACS NANO》：基因编辑纳米酶用于癌症免疫治疗

近期，深圳湾实验室饶浪研究员团队与武汉大学物理科学与技术学院刘威教授团队合作，设计了一种基因编辑纳米酶，可改善DC介导的T细胞交叉启动，对抗免疫原性差的实体瘤。研究工作以“Genetically Edited Cascade Nanozymes for Cancer Immunotherapy”为标题，发表在《ACS NANO》期刊。论文的第一作者是武汉大学/深圳湾实验室联培博士生张静和深圳湾实验室副研究员潘远伟，通讯作者分别为深圳湾实验室饶浪研究员与武汉大学刘威教授。本研究得到国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市滚球体育 计划、国家重点研发计划、湖北珞珈实验室特别基金等项目资助。

一、【导读】

PD-1/PD-L1免疫检查点阻断（ICB）疗法为癌症治疗带来了巨大变革，但其临床疗效受到树突状细胞（DC）抗原提呈途径缺陷和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润不足的严重挑战。诱导免疫原性死亡（ICD）在提高实体瘤免疫原性和增效免疫治疗中发挥着重要作用。在此过程中，垂死的细胞通过释放DAMPs，促进DCs的募集和抗原呈递，进而促进CTL向肿瘤组织的浸润，将免疫抑制的“冷肿瘤”转化为免疫活化的“热肿瘤”。然而，实体瘤中DC激活不足和ICD诱导水平低等问题严重限制了ICB治疗的疗效。

二、【成果简介】

基于上述背景，深圳湾实验室饶浪研究员团队与武汉大学物理科学与技术学院刘威教授团队合作，设计了一种基因编辑细胞膜包覆的锰基纳米酶（gCM@MnAu），其中纳米酶诱导的ICD级联和STING激活可增强DC成熟，而基因编辑的PD-1囊泡则阻断PD-1/PD-L1信号通路。内核MnAu纳米酶通过改善DC介导的T细胞交叉启动来增强基于gCMs的ICB治疗，反过来，gCMs通过同源靶向提高纳米酶在肿瘤部位的特异性蓄积。基于此，研究利用基因编辑技术和细胞膜包覆策略构建了基因编辑纳米酶gCM@MnAu。多活性纳米酶MnAu可在体内诱导级联催化效应，因而表现出比单一纳米酶MnO₂更强的细胞毒性和更高效的ICD诱导能力。而且，细胞膜的包覆显著提高了MnAu纳米酶在肿瘤部位的特异性蓄积；由于肿瘤靶向能力增强和细胞膜的保护，相较于MnAu，单核吞噬细胞系统（肝脏和脾脏）对gCM@MnAu的摄取更少。体外实验表明，由于STING通路激活和来自癌细胞膜的遗传性天然抗原，gCM@MnAu可显著刺激DC成熟，促进细胞因子分泌。进一步地体内抗肿瘤实验表明，在乳腺癌皮下和肺转移模型中，gCM@MnAu表现出协同增强的治疗效果并显著延长小鼠的生存期。最后，通过转录组学分析，证明了gCM@MnAu可以激活抗肿瘤信号通信，逆转免疫耐受，提高TME的免疫原性，通过调控抗肿瘤免疫提高免疫治疗的疗效。

三【数据概览】

示意图 基因编辑纳米酶的构建及诱导的癌症免疫治疗策略

图1 MnAu纳米酶的结构表征和级联催化性能验证

图2 MnAu的细胞毒性和诱导的ICD效应

图3 gCM@MnAu的构建和肿瘤靶向能力评估

图4 gCM@MnAu可有效激活STING信号通路、促进DC成熟

图5 gCM@MnAu可有效抑制肿瘤生长和肺转移的发展

图6 gCM@MnAu可有效提高肿瘤内的免疫细胞的比例，激活抗肿瘤信号通路

综上，该团队开发了一种基于基因编辑纳米酶的治疗策略，可通过诱导ICD级联和STING激活促进DC成熟，改善DC介导的T细胞交叉启动，对抗免疫原性差的实体瘤，为免疫治疗提供新的思路。

原文链接

https://doi.org/10.1021/acsnano.4c01229