John A. Rogers院士柔性电子最新Science

一、【导读】

2022年在美国进行的40000例实体器官移植中，约有60%是肾移植。然而，供体和受体之间的人类白细胞抗原基因型不匹配可能导致移植排斥。移植失败随时可能发生，1年、5年和10年的移植存活率分别为92.7、77.6和49.5%，排斥反应是导致移植失败的主要原因。在移植后的头几个月到一年内，有10%到15%的肾移植受者会发生亚临床排斥反应。在发现早期排斥反应后进行治疗干预可以保护移植物功能。目前检测移植排斥反应的“金标准”是肾皮质组织活检，这有可能导致出血、疼痛、感染和邻近器官意外损伤等并发症。因此活检并不常见，通常在移植后的前24个月或检测到血清肌酐/血尿素氮(BUN)水平升高时进行1至2次活检。药物也会改变这些生物标记物，导致对排斥反应的假阴性或阳性预测。此外，血清肌酐的变化滞后于肾小球滤过率(GFR)的变化数天至数周。其他微创技术在灵敏度方面具有显著优势，但也存在与血液采集类似的缺点，如监测频率受限和需要场外分析。临床仍然需要能够从移植那一刻起持续监测移植物健康的技术，并在血清肌酐/BUN仍在正常生理范围内(亚临床排斥)时检测排斥反应的发生或早期阶段。

二、【成果掠影】

近日，美国西北大学材料科学与工程系John A. Rogers院士和美国西北大学综合移植中心Zheng J. Zhang教授和Lorenzo Gallon教授合作开发了一种植入式生物电子系统，能够连续、实时、长期精确监测肾脏的局部温度(T_kidney)和热导率(k_kidney)，作为大鼠肾移植模型中炎症/灌注的生物物理替代品，以检测与移植排斥相关的炎症过程。传感器直接与器官弯曲柔软的表面连接，从移植的那一刻起，就可以在自由运动的动物身上进行连续的体内监测。该系统可以检测到超昼夜节律、昼夜周期的中断和肾脏温度的升高，提供了急性肾移植排斥反应的警告信号，而且可以在停止和未给予免疫抑制治疗的情况下，提供排斥反应的早期预警。这一技术有望提供更早的排斥反应检测和更好的移植物监测，有助于改善肾脏移植的长期成功率。相关研究成果以“Implantable bioelectronic systems for early detection of kidney transplant rejection”为题发表在国际著名期刊Science上。

三、【核心创新点】

1.开发的一种植入式生物电子系统通过监测肾脏温度和热导率来提供对排斥反应的实时监测，具有比传统生物标志物更高的灵敏度

2.与有创活检相比，这些生物传感器可提供密集、实时、长期的手术恢复、药物影响、昼夜节律/超昼夜节律和移植物排斥反应的信息

四、【数据概览】

图1使用植入式生物电子系统监测肾移植排斥

(A) 在大鼠模型中进行肾移植及设备植入示意图。虚线表示切除了两个原生肾脏。传感器直接与皮质连接，通过两个缝合孔与上覆的肾包膜缝合(见图)。电子装置位于肾脏附近，通过缝合标签固定在腹壁上。连接传感器和电子模块的导线位于腹部脂肪上。（B）肾脏背侧植入的传感器的照片，（C）设备与美国25美分硬币相邻的照片（比例尺=5毫米）。(D) Lewis大鼠单肾(第二肾切除)器官温度(T_kidney)和热导率(k_kidney)的时间变化，t=0~28天。灰色的点表示原始数据。红线是平滑样条拟合(λ = 0.01) ©2023 AAAS

图2急性排斥反应的特征

使用同系大鼠品系进行的大鼠肾移植模型的示意图，其中（A）同基因移植，即供体和受体均为Lewis大鼠，导致移植物被接受；（B）异基因移植，即供体品系为August Copenhagen Irish (ACI)大鼠，受体为Lewis大鼠，导致移植物被排斥。“X”表示移除了受体的两个原生肾脏。对于（C）n = 5同基因移植和（D）n = 5异基因移植，测量了约7天的T_kidney。在这张图和随后的图中，标签（例如，A1-5，I1-5）标识了每个单独的数据集（表S1）。灰色点表示原始数据。红线是平滑样条拟合（l = 0.01）。阴影区域（t = 0到2天）表示手术后的恢复期，在此期间，放置在动物笼子的一半下面的加热垫有助于体温调节。图2D中的黑色箭头对应于T_kidney中与异基因移植相关的特征（凸起和拐点），在t约3天时出现。图2D中的红色箭头对应于T_kidney在t约5天时的急剧下降 ©2023 AAAS

图3 肾脏温度作为急性排斥的早期指标

代表性的Periodic Acid-Schiff（PAS）染色组织切片，显示（A）t = 6天的同基因移植，显示正常的实质，肾小管呈背靠背排列，正常的肾小球，没有间质炎症；（B）t = 6天的异基因移植，表现为严重的I型排斥，其特点是明显的间质炎症伴有肾小管炎。异基因移植在t约6天时显示出升高的（C）血尿素氮（BUN）和（D）血清肌酐水平，相对于同基因移植。UL和LL表示分析仪的上限和下限检测限。T_n代表了T_kidney在t=n-1到t=n天的平均值。（E）异基因移植显示出低于同基因移植的（_5/6—_4/5）。PAS染色组织切片显示，在t约4天时，（F）同基因移植的肾脏是正常的，而（G）异基因移植的肾脏显示出I型急性排斥的迹象。（H）和（I）在t约4天时的BUN和血清肌酐水平在异基因移植和同基因移植之间没有显著差异（ns）。（J）（₄—₃）是图2D中T_kidney凸起的统计显著度指标（n = 5）。图3中的绿色阴影区域代表了没有移植的Lewis大鼠的正常水平 ©2023 AAAS

图4免疫抑制剂停药后的延迟排斥反应

（A）FK506以每天1 mg/kg的连续剂量投药给异基因移植物，持续时间为t = 0到7天的示意图。（B）对接受FK506治疗的动物在离散时间点（t约4、7、10、14、20和27天）收集的血清肌酐和血尿素氮（BUN）。（C）同基因移植物的代表性T_kidney与t的关系，持续观察了28天。（D至H）接受每天1 mg/kg FK506治疗的n = 5异基因移植物的T_kidney与t的关系，治疗期由蓝色阴影区域表示。灰色阴影区域（t = 0到2天）表示手术后的恢复期。灰色点表示原始数据。红线是平滑样条拟合（l = 0.01）。黑色箭头对应于温度波动的开始。（I）在t = 10天时，用PAS染色的代表性组织切片显示了正常的肾实质，没有急性排斥的任何特征，而在t = 14、20和27天时，组织切片显示出了急性I型肾小管间质排斥的特征，表现为弥漫性间质炎症和频繁的肾小管炎症 ©2023 AAAS

图5相对于血液标志物体温作为排斥反应的早期指标

(A) T_kidney代表移植t = 9 ~ 21天同种异体和同种异体移植。灰色点表示原始数据。红色曲线是平滑样条拟合(λ = 30)。(B)与等异体移植物相比(n = 5)，给药异体移植物的凹凸上升(₁₄—₁₀)和随后的下降(T₂₀—T₁₄)是显著的。(C)图S14和图4F中T_kidney数据的傅里叶变换。(D)在t = 7至14天(上)和t = 14至21天(下)，给药同种异体移植相对于同种异体移植(n = 5)，f = 2 day^-1X₂和f = 1 day^-1(X₁)峰的幅度比更大。(E)将等异体移植物和给药同种异体移植物中BUN和肌酐的测量值与组织学诊断相比较的混淆矩阵。(F) 比较(T₁₄与T₁₀)和X₂/X₁对盲法组织学诊断的混淆矩阵，(E)中的截止值为Lewis大鼠正常BUN和Creatine的上限，(F)中为数据集的相应均值。红色阴影区域对应于假阳性和阴性评估，绿色阴影区域对应于真阴性和阳性结果。©2023 Science

五、【成果启示】

本研究在大鼠移植模型中建立了通过监测肾脏温度（T_kidney）和热导率（k_kidney）的生物物理测量作为检测亚临床急性排斥反应的技术。与有创活检相比，这些生物传感器提供密集、实时、长期的手术恢复、药物影响、昼夜节律/超昼夜节律、运动/活动和移植物排斥反应的信息。在停止和未给予免疫抑制治疗的情况下，T_kidney可提供排斥反应的早期预警，相对于血清肌酐和BUN具有更高的敏感性，分别提前2-3周和3天。这样的测量可能有助于指导个性化的给药策略和了解免疫抑制剂的功效。但未来需要进一步研究，包括在更大动物模型中的实验以确保安全性和功能，以及评估系统是否能够区分排斥的类型以及是否适用于检测边缘变化。此外，还需要考虑植入设备可能引起的异物反应和其他挑战。然而，将连续监测集成到临床实践中，有望成为个性化器官移植护理的重要一步。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh7726

本文由小艺撰稿