浦侃裔放大招！一周内连发Nat. Rev. Mater.、AM和Nat. Mater.
新加坡南洋理工大学的浦侃裔教授是生物医学材料领域的顶级学者，他的研究兴趣主要集中于基于半导体材料的生物光子学，他所进行的工作极大地推动了分子成像探针及其技术的发展，特别是光声成像、化学发光成像以及余辉成像。就是8月末到9月初的这一周内，浦侃裔教授连续释放大招，与合作者先后发表了Nat. Rev. Mater.综述文章和AM、Nat. Mater.的研究性论文，让人叹为观止！下面，我们对这三项工作进行了介绍，和大家一起学习欣赏。
Nat. Mater.：首个X射线激发的分子放射余辉探针诞生！
与光不同，X射线具有深层组织穿透性，可以将高能光子输送到人体内，用于诊断成像和癌症放射治疗。受辐射发光机制的启发，X射线最近已被用于代替光来诱导实现余辉成像。然而，这种放射余辉成像（RAI）剂还非常少，并且仅限于少数稀土掺杂的无机纳米磷光体。同时，X射线还可以作为能量源来启动光学试剂的光动力过程，以实现放射动力学治疗（RDT）。由于光学制剂只在局部产生细胞毒性活性氧（ROS），RDT可以最大限度地减少对正常组织的辐射损伤，并在深层组织中进行肿瘤消融。由于大多数光敏剂对X射线没有直接反应，无机纳米磷光体通常被用作转换器，将X射线光子下转换为光，用于光敏剂的原位激发。与之相反，有机分子通常含有轻原子（如氢、碳和氧）和弱自旋-轨道耦合；因此，它们的X射线吸收较弱、放射发光寿命较短，因此在X射线照射下的单线态氧生成效率也比较差。因此，除了无机材料外，还没有有机分子可在X射线照射后实现余辉发光。
为了开发首个基于有机分子的放射余辉材料，南洋理工大学浦侃裔教授、北京化工大学宋继彬教授和山西医科大学张瑞平教授等人报道了一种新型有机发光体（IDPA），该发光体可以有效地进行放射动力学过程以产生单线态氧（1O2）并发射用于精确癌症治疗的放射余辉。为了合成这一发光体，作者首先合成了受体，包括二氰基亚甲基-4H-喹啉（DBQ）、二氰基甲基-4H-苯并吡喃（DBP）、二氰亚甲基-4H-苯甲硫吡喃（DB2TP）和二氰基甲烷-4H-苯苯并硒吡喃（DNSEP）。然后，将这些受体分别连接到具有或不具有重原子（碘）的苯氧基亚烷基上，得到DBQ苯氧基亚烷基（DPAN）、DBP苯氧基二烷基（DPAO）、DBTP苯氧基三烷基（DPAsu）、DBSeP苯氧基亚烷基（DPASe）和相应的含碘对应物，即IDPAx（X = N、 O、Su和Se）。其中，IDPAs的放射余辉机制为：X射线光子首先通过光电效应和康普顿散射与IDPAs中的原子相互作用，激发出高能电子（电离）。这些热电子进一步与周围的原子相互作用，引发能量降低的二次电子级联，形成电子-空穴对（热化）。由于碘和硫的存在，大量的电子以三重态激子的形式存在。这些激子跃迁回基态，激发三线态氧（3O2）到单线态氧1O2（敏化）。原位生成的1O2与IDPAs通过环加成反应生成二氧杂环丁烷中间体。最后，该中间体在释放光子（余辉）的同时逐渐分解为相应的活化产物（活化的IDPAx）。
放射余辉动力学发光体的合成与表征
除了可调谐的近红外发光、长半衰期和有效的1O2生成外，该放射性发光体的结构多功能性可被用于构建智能可激活探针，该探针仅在靶向癌症生物标志物存在的情况下才开启放射性余辉动态过程。研究发现，IDPA的体内放射余辉比报道的无机纳米磷光体亮>25.0倍，而1O2的放射动力学产生比市售的放疗敏化剂高>5.7倍。因此，该探针能够超灵敏地检测微小肿瘤（0.64 mm）具有极好的对比度（肿瘤与背景的比率为234），并且可在低剂量下以分子精度对脑瘤进行肿瘤特异性放射治疗。因此，该工作揭示了有机放射性余辉剂的分子机制，并开拓了癌症放射治疗的新机会。
文献链接：https://www.nature.com/articles/s41563-023-01659-1
Adv. Mater.：半导体聚合物基纳米球形核酸探针
免疫系统通过协调先天免疫和适应性免疫等方面，在抗肿瘤反应中发挥着关键作用。在各种免疫细胞中，细胞毒性T细胞（CTL）是通过产生促凋亡细胞因子和颗粒来消灭癌症细胞的主要效应细胞。因此，检测CTL可用于癌症预后和免疫疗法的治疗评估。信使核糖核酸（mRNA或转录物）已被鉴定为人类癌症中检测CTL的敏感和稳健的生物标志物。例如，颗粒酶B（Gzmb）转录物可作为癌症切除患者转移侵袭性的独立指标。传统的信使核糖核酸测量方法，如定量聚合酶链式反应（qPCR）可测定血液或组织细胞裂解物中的基因转录物；然而，此类方法具有侵入性，并且无法提供关于体内基因表达的时空信息。
有鉴于此，南洋理工大学浦侃裔教授等人开发了一种半导体聚合物（SP）纳米球形核酸探针（SENSE），其作为首个可激活近红外荧光（NIRF）核酸基纳米探针，可实现小鼠癌症免疫的转录组成像。为了合成SENSE，作者将PEG化半导体聚合物纳米粒子（SPN）与DNA识别链偶联（可识别Gzmb转录物并与之结合），该识别链可进一步与Cy5标记的信号链互补，并最终形成核壳结构。
SENSE的构建与表征
在检测到靶向T淋巴细胞转录物Gzmb（浓度可低至~1.3pM）时，信号链从SENSE释放出来，导致信号染料的荧光增强和对与转录物水平的信号相关的敏感性增加。不仅如此，SENSE可在生物浓度下抵抗GSH和核酸酶长达24小时。SENSE中SP核心的常亮荧光也可作为跟踪肿瘤中SENSE摄取的内部参考。因此，SENSE具有双信号通道，可允许对活体小鼠肿瘤中的Gzmb转录物进行比率成像，以评估化学免疫疗法；此外，信号链的快速清除使SENSE能够通过尿液分析远程检测肿瘤中的免疫相关RNA。而在体外，SENSE允许以比qPCR和流式细胞术更实惠、更简单的方式对活检进行体外转录组学检测。此外，这种探针展现出了与流式细胞术和qPCR相当的灵敏度和特异性，同时还可在切除的肿瘤中更快、更简单地检测T细胞。因此，SENSE是一种很有前途的体内RNA成像工具。
文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202306739
Nat. Rev. Mater.：可用于癌症治疗和成像的原位自组装策略
原位自组装——通过单体的生物化学反应原位形成复杂材料——增强了癌症治疗和成像的药物递送效果。然而，到目前为止，纳米药物仅限于非原位自组装，这将受到肿瘤深层穿透力差和血液循环不良的限制。相比之下，基于原位自组装的癌症治疗提供了各种优势，包括增强单体的血液循环、长期药物递送药代动力学、低耐药性以及靶向深层肿瘤和细胞器的能力，从而实现干扰介导的细胞凋亡，并能够对细胞活性进行成像，最终进行有效的癌症治疗和诊断。
在这篇综述中，高丽大学Jong Seung Kim、Heemin Kang和南洋理工大学浦侃裔教授讨论了通过内源性和外源性刺激在细胞外和细胞内环境中原位自组装的总体概念及其物理化学和生物学效应。超分子非共价相互作用（如疏水相互作用、氢键、π–π堆积、静电相互作用和配位键），单体之间的化学反应（如缩合反应和自由基聚合）和粒子间相互作用（如偶极-偶极力）都可以驱动分子间自组装。在通过刺激克服能量屏障后，单体形成自组装结构，其包括纳米球、纳米纤维、团簇、2D片和网络。原位自组装为癌症治疗提供的优势包括癌症细胞靶向能力、深穿透、细胞器靶向、通过机械应力的细胞内干扰介导的细胞凋亡、通过降低耐药性增强细胞内药物活性、生物分子转运阻断、，扩展药物递送药代动力学和放大的成像信号，用于追踪癌症细胞活性。
原位自组装癌症治疗和成像的整体概念
然而，为了推动基于原位自组装的新兴癌症疗法和成像策略的临床转化，还需要克服一下几个挑战。一是在肿瘤部位形成自组装结构之前，单体的活性需要保留。二是经过处理后，自组装纳米结构需要降解并完全排出，以防止副作用。此外，通过多步原位自组装的癌症治疗可以选择性地靶向癌症细胞所需的细胞外空间和细胞内亚基，为此对多步原位自组装机制的热力学和动力学的基本理解对于控制涉及在肿瘤微环境中形成亚稳态组装体和热力学稳定结构的系列转化至关重要。在未来的研究中，作者期待对原位自组装机制的基本理解和优化，通过单一或组合使用细胞外或细胞内环境以及内源性或外源性刺激，帮助在临床试验中产生高效和安全的结果。为此，有必要综合了解生物化学、材料科学、纳米技术、药理学、毒理学和生物成像，以实现原位自组装纳米药物在临床上的应用，从而实现有效和安全的癌症治疗。
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