事关手性！Nature communications：位阻异构体不对称结构的构象对映体鉴别

01、导读

我们知道，构象是原子围绕单键旋转形成的空间排列。但在大多数情况下无法分离纯构象，因为分子在所有可能的构象中不断旋转。有趣的是，当围绕单键的旋转受到限制时，一类称为顺反异构体的特殊构象就可以分离出不同的化学物质。单键的构象和旋转对分子功能和化学转化至关重要，在实际化学应用中，例如在酶催化中构象动力学就起着关键作用。然而，在不对称催化中，众所周知，非酶性手性催化剂的结构刚性通常是实现高水平不对称诱导的必要条件，但对手性催化剂的分子灵活性和构象动力学的研究较少，手性催化剂的构象分离难度较大是阻碍其研究的主要原因，因此揭示其构象与对映体分离之间的关系具有很大的挑战性。轴向手性分子不仅在自然界中非常丰富，而且在许多科学领域取得了巨大的成功，如材料科学和不对称合成领域。1,1'-联二萘酚 (BINOL)、1,1'-联-2-萘胺（BINAM）、2-氨基-2’-羟基-1,1'-联萘（NOBIN）是最突出和最有价值的轴向手性分子。对映体纯的(R)-和(S)-BINOL及其一些衍生物如今已在市场上出售，相比之下，尽管在过去三十年中对其合成进行了大量努力，但具有不同取代模式的对映体纯的BINAMs和NOBINs仍然很难获得，因此迫切需要新的研究解决上述问题。

02、成果掠影

在此，华东理工大学化学与分子工程学院赵梅欣副教授和张志鹏教授团队报道了一种由非手性催化活性单元（N,N-双齿-1,10-菲罗啉）和轴向手性1,1'-联-2-萘酚(BINOL)单元通过C-O单键连接而成的手性催化体系。通过单晶x射线衍射确定了C-O键旋转诱导的两种催化剂构象，发现它们分别生成了高度重要的轴向手性1,1'-联-2-萘胺(BINAM)和2-氨基-2'-羟基-1,1'-联萘(NOBIN)衍生物，产率高达98%，具有优良的对映选择性(高达98:2 e.r)和相反的绝对构型。这一结果强调了不对称催化中手性催化剂构象动力学的重要性。

相关研究成果以“Conformational enantiodiscrimination forasymmetric construction of atropisomers”为题发表在Nature Communications上。

03、核心创新点

1、以(R)-BINOL为手性单元，以N,N-双齿1,10-菲罗啉为手性螯合单元。通过在菲罗啉单元的C2碳和手性单元一个酚羟基的氧之间形成C-O键，制备了一个新的配体，该配体具有轴向手性、优异的配位能力和构象灵活性。

2、选取偶氮萘与N-苄基-2-萘胺不对称交叉偶联生成BINAM衍生物作为反应来评价不同的屏蔽配体，并以铜作为金属催化剂，铜从未被报道催化该反应。

3、筛选菲罗啉单元C9位置上的取代基来寻找合适的屏蔽配体后，在最优屏蔽配体条件下，生成了高度重要的轴向手性1,1'-联萘-2,2'-二胺(BINAM)和2-氨基-2'-羟基-1,1'联萘(NOBIN)衍生物，有着极佳的收率和对映选择性。

4、反应产物的绝对构型是由催化剂的构象决定的，而不是BINOL的绝对构型，这是一个新的发现。

04、数据概览

图1、关于单键的旋转和构象对映判别；© The Author(s) 2022

（a）、乙烷中的碳-碳键旋转;

（b）、顺反异构体中C–C单键的旋转受限；

（c）、围绕锁定在二元金属络合物和二羟基磷酸中的C–C单键旋转；

（d）、不对称构象对映体识别手性催化体系的设计；

图2、偶氮萘与2-萘胺不对称交叉偶联的构象对映体鉴别；© The Author(s) 2022

（a）、屏蔽筛选（48h）;

（b）、羟基的影响（48h）；

（c）、底物范围(60h)；

图3、偶氮萘与2-萘酚不对称交叉偶联的构象对映体鉴别；© The Author(s) 2022

（a）、构象平衡对对映体鉴别的影响；

（b）、底物范围；

图4、单晶X射线衍射法测定构象；© The Author(s) 2022

（a）、由L8、Cu(MeCN)₄PF₆和2-(蒽-9-基)-9-氯-1,10-菲罗啉(L15)制备了铜配合物Cu-1；

（b）、由L13和CuCl制备的铜络合物Cu-2；

05、成果启示

综上所述，该研究可用于高价值的轴向手性BINAM和NOBIN衍生物的对映选择性合成。这一工作揭示了催化剂的构象偏好与构象控制的对映体分辨之间的关系，产物的绝对构型是由催化剂的构象决定的，而不是BINOL的绝对构型。该研究结果强调了手性催化剂构象动力学在不对称催化中的重要性，对其他手性催化剂的发展具有一定的启发意义。

文献链接：Conformational enantiodiscrimination forasymmetric construction of atropisomers（NatureCommunications，2022，https://doi.org/10.1038/s41467-022-32432-8）

06、通讯作者简介

赵梅欣

赵梅欣，副教授，华东理工大学化学与分子工程学院硕士生导师。

研究方向：有机化学

（1） 有机分子、有机分子/金属协同催化的新型不对称反应;

（2） 具有生物活性的手性杂环化合物的新合成方法;

（3） 功能材料的合成及应用；

张志鹏

张志鹏，教授，华东理工大学化学与分子工程学院博士生导师，国家级青年高层次人才。

研究方向：有机化学

以有机合成方法学和不对称催化为主要研究方向，包括过渡金属催化、有机小分子催化、碳氢键活化、有机光化学等领域，致力于发展新颖、高效和实用的手性催化剂和有机合成方法。