燕山大学高大威团队CEJ：光催化/酶解同时降低肿瘤间质固压和液压增强药物瘤内递送

【导读】

虽然纳米药物给肿瘤治疗带来了巨大的希望，但其在肿瘤内传递和渗透效率低，使其在肿瘤区表现出较低的传递效率(<1%)。以往的研究主要集中在缩小药物的大小或者胞吞作用等来增强药物在肿瘤内的递送。然而，这些策略没有克服药物递送的关键阻碍:肿瘤间质致密的细胞外基质导致较高的固体压力；淋巴管不足、淋巴回流不畅导致间质液滞留，使肿瘤间质液压高达30-100 mmHg，远高于正常血液静脉压(20 mmHg)。到目前为止，很少有研究能同时有效地克服肿瘤间质的固压和液压的阻碍。因此，克服肿瘤间质的固、液相障碍，增强纳米药物向肿瘤的深层递送具有一个很大的挑战。

【成果掠影】

燕山大学高大威团队提出了一种同步降低肿瘤间质固压和液压的新策略，提高了纳米药物的瘤内靶向性和穿透性。通过设计构建一种氧化亚铜/银肖特基结作为纳米光催化剂，负载热敏木瓜蛋白酶，并包裹肿瘤细胞膜，形成仿生肖特基结纳米药物(Cu₂O/Ag-P@M)。首先通过肿瘤细胞膜产生肿瘤相关的免疫逃逸和同源靶向作用，实现高度肿瘤靶向；再经近红外光照射使Cu₂O/Ag产热促进木瓜蛋白酶对肿瘤细胞外基质的降解，降低了肿瘤间质物理障碍；同时，Cu₂O/Ag产生光生电子和空穴，分解肿瘤间质液中的水分，降低间质液压。肿瘤间质固相和液相的同步降解缓解了药物在瘤内的递送阻力，增强药物的肿瘤靶向性和渗透深度。此外，Cu₂O作为一种化疗药物，能够抑制微丝和微管蛋白的表达，实现肿瘤深层的光热治疗和化疗的联合治疗，该研究将催化与医学有机结合，是纳米催化医学一个新的例证。

相关论文以题为“Photocatalysis/enzymolysis-based biomimetic Schottky junction reduces tumor interstitial solid and fluid phases for deep-penetrating tumor therapy”发表在Chemical Engineering Journal期刊上。论文第一作者为燕山大学环境与化学工程学院博士生郝紫泞，通讯作者为燕山大学环境与化学工程学院高大威教授。

03核心创新点

提出了利用响应性酶解降低肿瘤间质固压与光催化材料降低肿瘤间质液压协同增强药物瘤内递送机制。

证明了降解细胞外基质和分解肿瘤间质液中的水可降低肿瘤间质压力，促进药物递送到肿瘤中心区。

【数据概览】

图1 (a) Cu₂O/Ag的TEM图，(b) Cu₂O/Ag的HRTEM图, (c) Cu₂O/Ag-P@M的TEM图,(d) SDS-PAGE凝胶电泳(1:marker，2:Cu₂O/Ag, 3:肿瘤细胞膜，4:Cu₂O/Ag@M)

图2 (a) Cu₂O的Kubelka-Munk函数与光子能量的关系图，(b) Cu₂O/Ag在有无激光照射下的电化学阻抗谱EIS Nyquist图，(c) 激光照射下Cu₂O/Ag的周期性光生电流，(d) Cu₂O/Ag肖特基结能带结构示意图，(e) Cu₂O/Ag的电荷密度差，(f) Cu₂O和Cu₂O/Ag的态密度图

图3 (a)激光照射下Cu₂O、Cu₂O/Ag和Cu₂O/Ag-P@M的实时升温曲线，(b) Cu₂O/Ag-P@M经过三次激光照射后的光热稳定性，(c) Cu₂O/Ag-P@M在光照射下的红外热成像，(d)经Cu₂O/Ag、Cu₂O/Ag + L、Cu₂O/Ag-P@M和Cu₂O/Ag-P@M + L处理的明胶酶解活性，(e)光催化Cu₂O/Ag在激光照射下分解水的氢气产量

图4 (a) Cu₂O/Ag-P@M酶解和光催化分解固体和流体相的示意图，(b) 生理盐水+ L和Cu₂O/Ag-P@M + L处理组肿瘤i型胶原染色免疫荧光图像(比例尺为100 μm)，(c) 不同处理组治疗肿瘤后的相对肿瘤间质压力，(d) Cu₂O/Ag-P@M + L处理肿瘤血管不同时间的光声图像，(e) Cu₂O/Ag-P@M通过酶解细胞外基质和光催化分解间质液中的水增强药物瘤内递送示意图，(f) 肿瘤组织中Cu₂O/Ag@M-Rb、Cu₂O/Ag@M-Rb+ L和Cu₂O/Ag-P@M-Rb+ L的荧光图像，(g) (f)图中不同处理组的肿瘤中心荧光强度(白框)

图5 (a)体内抗肿瘤治疗的实验过程，(b)各组肿瘤体积生长曲线，(c) 生理盐水和Cu₂O/Ag-P@M+L处理小鼠血清中AST、ALT和BUN水平的变化，(d) 生理盐水和Cu₂O/Ag-P@M+L处理小鼠主要组织及肿瘤H&E染色图像(比例尺为100 μm)

【总结与展望】

综上，作者报道了一种基于酶解/光催化的仿生肖特基结纳米药物，探索克服肿瘤间质固相和液相障碍以促进药物穿透的策略，在近红外激光照射下，该纳米药物可以分解肿瘤间质水分，同时激活热敏木瓜蛋白酶降解肿瘤细胞外基质，使肿瘤间质压力下降69.7%。肿瘤间质压力的减少导致5.03倍的纳米药物进入肿瘤中心，95.19%的肿瘤细胞凋亡。本研究在增强药物向肿瘤中心区递送方面提出了一个新的观点，这将适用于各种恶性肿瘤的治疗，在提高纳米药物的临床深层传递方面具有重要的潜力。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2022.137196

DOI: 10.1016/j.cej.2022.137196