大牛最新Nature子刊： 可穿戴微针阵列可在日常活动中持续监测多种生物标记物

【引言】

用于监测生化标记物的可穿戴传感器有望帮助实现更好的个性化医疗、远程医疗和早期疾病诊断。在这一领域，最近的研究主要集中于非侵入性可穿戴器件上，这类器件可以通过电化学或光学分析的方法检测皮肤表面的分子标记物——主要是通过刺激性出汗或提取组织间质液（ISF）来展开。然而，这两种类型的传感器目前还都面临着许多挑战，包括如何在实验条件之外（例如，通过运动或电刺激）持续获得生物流体、起伏不定的流速、易变的参数（如汗液pH、盐度和温度）、样品混合、传感器上的生物流体补充不足或残留，主要样品稀释和污染等等。此外，还存在着汗液生物标记物与作为金标准血液分析之间还未建立牢固的相关性、以及滞后时间明显等问题，这些都使得非侵入性化学传感目前仅限于“概念验证”研究，而在临床实用性方面还未取得实质性进展。因此，在此类器件中还未出现可在市场上或临床验证研究中得到应用的代表性产品。

【成果简介】

加州大学圣地亚哥分校Joseph Wang教授和Patrick P. Mercier副教授（共同通讯作者）等人发表文章报告了一种小型化、全集成、无线操作的微针技术，可用于持续监测行为自由人体的ISF生物标记物。这一可穿戴系统通过不断收集丰富的分子数据，以便于更好地了解身体对日常活动的反应。ISF生物标记物（葡萄糖、乳酸和/或酒精）的实时监测可单独（单个分析物）或者同时（葡萄糖-酒精和葡萄糖-乳酸）进行，其结果与相应金标准（血液或呼吸）测量结果呈现出密切相关性。为了实现这一目标，该研究设计、制造、开发并测试了一个全集成微针传感器系统，该系统由多个传感探头和定制电子器件组成。其中，集成系统具有九个不同的子组件，它们被组装成两个主要组件——“一次性传感器”和“可重复使用的电子器件”，以便根据功能寿命方便更换低成本一次性传感器组件。该系统微针尖端插入皮肤上皮后，可持续选择性地收集来自佩戴者ISF的分子级电化学信号，该信号紧接着通过电子器件的低噪、可重复使用的传感器-器件物理接口无线传输到佩戴者的移动应用程序并进行可视化和分析。由此，研究通过整体性方法解决了系统集成（传感器、电子设备、固件和app开发）、制造、皮肤穿透以及准确无串扰的生物传感等多方面的挑战。加州大学圣地亚哥分校Farshad Tehrani、Hazhir Teymourian、Brian Wuerstle、Jonathan Kavner为本文共同第一作者，研究成果以“An integrated wearable microneedle array for the continuous monitoring of multiple biomarkers in interstitial fluid”为题发表在国际著名期刊Nature Biomedical Engineering上。

【创新点】

1.微针尖端通过电沉积形成防干扰的聚邻苯二胺（PPD）内层可进行多样化的酶固定，实现多分析物的同时检测

2.微针尖端外层则由含表面活性剂的聚氯乙烯（PVC）构成，疏水PVC可限制待测分析物扩散至电极表面，而亲水的表面活性物可优化待测分析物的流动，从而提高器件的表面防污能力

3.全集成制备思路可实现器件的无线化操作

【图文解读】

图一、多重微针传感系统及其组件

（a）传感器贴片贴附在手臂上；

（b）传感器贴片剖面图，（ⅰ）传感组件中微电极构造，（ⅱ）微针-皮肤界面特写剖面图；

（c）微针传感贴片的子组件分解图；

（d）微针传感贴片前视图，（ⅰ）一次性传感阵列和可重复使用电子器件结构，（ⅱ）显示传感结果的智能手机，（ⅲ）微电极的SEM图像。

图二、电子器件及传感结构

（a）（ⅰ）主要电子组件的功能模块图，（ⅱ）AD5940 电化学模拟前端（AFE）的功能模块图，（ⅲ）与电池或者充电线圈进行PCB连接的电学系统，（ⅳ）电子器件上标识了主要组件；

（b）（ⅰ）单个微针图像，（ⅱ）一次性组件和可重复使用电子器件的侧视图，（ⅲ）以微针组团分别作为工作电极、反电极和参考电极的多重传感器；

（c）（ⅰ）单个微针的SEM侧视图，（ⅱ）单个微针的SEM顶视图，（ⅲ）多微针SEM图像，（ⅳ）溅射薄膜金属之前的微针阵列，（ⅴ）溅射薄膜金属之后的微针阵列，（ⅵ）组装微针覆盖环用于单一传感，（ⅶ）组装微针覆盖环用于多重传感。

图三、单分析传感器的体内性能

（a）传感器被放置在受试者手臂上；

（b）乳酸传感器性能及其测量的ISF乳酸数据与血液乳酸数据比较；

（c）葡萄糖传感器性能及其测量的ISF葡萄糖数据与血液葡萄糖数据比较；

（d）酒精传感器性能及其测量的ISF酒精数据与酒精呼气测醉器数据比较；

（e）传感器被放置在受试者手臂上；

（f）在体能训练过程中进行乳酸传感器的多事件研究；

（g）在饮食过程中进行葡萄糖传感器的多事件研究；

（h）在饮酒过程中进行酒精传感器的多事件研究。

图四、多重传感器的体内性能

（a）酒精-葡萄糖传感器在先饮酒（iA）后饮食（iB）过程中的性能研究，（ii）相应的ISF酒精和葡萄糖数据，（iii）ISF数据与金标准数据的比较；

（b）乳酸-葡萄糖传感器在先进行4分钟高强度训练（iA）后饮食（iB）过程中的性能研究，（ii）相应的ISF乳酸和葡萄糖数据，（iii）ISF数据与金标准数据的比较。

【成果启示】

研究最后还展望了上述系统的未来发展方向：（1）通过进一步优化生物传感化学，缓解酶稳定性和生物污染问题，有望将可操作性从几个小时延长到几天甚至几周；（2） 使用中央实验室测试传感器有效性的同时进行大规模临床试验；（3） 将先进的校准算法纳入电子器件中，以便对传感器数据进行前瞻性（即免标定）实时校准；（4） 集成其他传感器（例如，温度），以补偿可能影响信号准确性的任何波动；（5）将多路传感能力扩展到其他分析物（例如，ß-羟基丁酸酯、胰岛素、皮质醇等）。最后，通过填补研究和商业化之间的空白，该工作有望推动相关领域的飞跃式发展，并可以加速下一代以患者为中心的远程监控可穿戴传感器的出现，从而助力数字医疗改革。

文献链接：An integrated wearable microneedle array for the continuous monitoring of multiple biomarkers in interstitial fluid,Nat. Biomedical Engineering,2022, DOI: 10.1038/s41551-022-00887-1.