山东师范大学Angew：一锅法制备铜基纳米颗粒用于增强CDT

【研究背景】

化学动力疗法（CDT）作为一种很有前途的肿瘤治疗方法，因其具有高度选择性和内源性刺激激活的优点而备受关注，可实现肿瘤的原位治疗。在CDT过程中，利用Fenton反应或类Fenton反应生成毒性·OH，破坏细胞氧化还原稳态，诱导细胞死亡。与光动力疗法和光热疗法相比，CDT过程中不需要光等外部能量输入，可以有效克服光穿透组织的限制，更适合于深部肿瘤的治疗。尽管已经开发出不同的CDT纳米制剂用于癌症治疗，但仍然迫切需要新的更简单的策略来提高治疗效果。在CDT中，活性氧（ROS）的产生水平对评价疗效起着重要作用。然而，肿瘤细胞中高水平的谷胱甘肽（GSH）消耗活性氧，直接降低治疗效率。从临床应用来看，开发合成简单、功能多样、效率更高的CDT试剂仍然是研究者追求的目标。

【成果简介】

近日，山东师范大学唐波教授、张卫教授联合，采用一锅法设计并合成了多功能碳基纳米颗粒负载分散Cu²⁺（Cu-Cys-CBNPs）。作为支撑材料的CBNP充分分散Cu²⁺，使之与GSH反应，通过类Fenton反应产生毒性较大的·OH，并提高CDT的效率。结果表明，通过消耗细胞内抗氧化剂GSH，分散在CBNPs上的Cu²⁺可以还原为Cu⁺。同时，生成的Cu⁺能与肿瘤组织中过量生成的H₂O₂反应生成·OH，而Cu⁺被氧化为Cu²⁺，继续消耗肿瘤细胞中的GSH。GSH消耗与·OH产生的协同效应可显著增加细胞内ROS水平，引起DNA损伤，最终诱导细胞凋亡。肿瘤治疗结果表明，Cu-Cys-CBNPs能够抑制肿瘤生长，并在体内表现出良好的抗肿瘤性能。进一步小鼠的双光子成像显示，Cu-Cys-CBNPs可以穿过血脑屏障（BBB），这给脑部肿瘤的治疗带来了希望。该论文以题为“One-Pot Synthesis of Multifunctional Carbon-Based Nanoparticle Supported Dispersed Cu²⁺Disrupts Redox Homeostasis to Enhance CDT”发表在知名期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

【图文导读】

图一、CBNPs的理化性质表征

（a-b）Cu-Cys CBNPs的TEM、高分辨TEM图像及DLS图像。

（c-d）Cu-Cys CBNPs的XPS及Cu 2p高分辨XPS谱图。

（e-g）Cu-Cys CBNPs的红外图像、紫外-可见光吸收光谱以及荧光光谱。

图二、Cu-Cys CBNPs对GSH消耗

（a）不同材料对GSH的消耗对比。

（b）不同浓度Cu-Cys CBNPs对GSH的消耗对比。

（c）Cu-Cys CBNPs与GSH反应后Cu 2p高分辨XPS谱图。

（d）Cu-Cys CBNPs与不同浓度GSH反应后荧光光谱。

（e）不同浓度Cu-Cys CBNPs对MB的降解。

（f）Cu-Cys CBNPs与GSH反应后再与H₂O₂反应后的Cu 2p高分辨XPS谱图。

图三、Cu-Cys-CBNPs对细胞内含巯基蛋白质的影响

（a）通过rdTOP-ABPP方法研究Cu-Cys-CBNPs对SMMC-7721细胞中蛋白质巯基的影响。

（b）比较Cys-CBNPs（100 μg/mL）和Cu-Cys-CBNPs（100 μg/mL）对SMMC-7721细胞中蛋白质巯基的影响。

（c）用rdTOP-ABPP方法鉴定的蛋白质的Venn图。

（d）GO（基因本体）功能分析图。

（e）与Cys-CBNPs和Cu-Cys-CBNPs孵育后SMMC-7721细胞的存活率。

图四、Cu-Cys-CBNPs对细胞存活的影响

（a）用JC-1（红色，J-聚集体；绿色，单体）染色的SMMC-7721细胞中Δψm的流式细胞术分析。

（b）不同实验组在0小时、24小时、48小时和72小时后的细胞生长和增殖图像。

（c）流式细胞术检测不同实验组细胞凋亡情况。

图五、体内抗肿瘤实验研究

（a）小鼠肿瘤移植和体内治疗方案。

（b）治疗期间小鼠体重变化情况。

（c）治疗期间小鼠肿瘤体积变化情况。

（d）不同处理后主要器官和组织的切片图像。

【结论展望】

综上所述，作者通过一锅法开发了碳基纳米颗粒分散的Cu²⁺纳米颗粒（Cu-cys-CBNPs），它不仅能消耗GSH，影响蛋白质巯基，而且能产生·OH，破坏细胞氧化还原稳态。体内研究表明，Cu-cys-CBNPs具有良好的CDT效应，并能有效抑制肿瘤生长。这些优异的特性为Cu-cys-CBNPs成为一种有效的抗肿瘤药物奠定了基础。此外，Cu-cys-CBNPs具有出乎意料的穿越血脑屏障的能力，可能被用于治疗脑肿瘤。值得注意的是，合成过程中叶酸和吗啉的掺杂赋予了纳米颗粒优越的靶向性，从而简单地实现了纳米材料的功能化。这项工作提供了一种有前途的抗肿瘤药物，并为构建多功能纳米平台提供了一种新的策略。

文献链接：One-Pot Synthesis of Multifunctional Carbon-Based Nanoparticle Supported Dispersed Cu²⁺Disrupts Redox Homeostasis to Enhance CDT(Angew. Chem. Int. Ed.2021, DOI: 10.1002/anie.202114373)

本文由大兵哥供稿。

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