俄亥俄州立大学董一洲团队Acc. Chem. Res.：用于治疗的脂质纳米颗粒mRNA制剂

【引言】

经过几十年的广泛基础研究和临床试验，脂质纳米颗粒（LNPs）已经证明了有效的mRNA传递，如Moderna和Pfizer-BioNTech的抗COVID-19疫苗。此外，研究人员和临床医生一直在研究各种治疗适应症的mRNA疗法，包括蛋白质替代疗法、基因组编辑和癌症免疫疗法。在临床实践中实现这些疗法还面临着许多艰巨的挑战。首先，需要针对不同的细胞类型开发新型的传输系统，如高递送效率和低毒性LNPs。其次，mRNA分子需要被设计来改善药物性能。最后，LNP-mRNA纳米颗粒制剂需要与其治疗应用相匹配。

【成果简介】

近日，俄亥俄州立大学董一洲教授团队总结了在设计和开发各种类型的脂类及其衍生物方面的最新进展，这些脂类化合物可以由多种类型的mRNA分子组成，用于治疗多种疾病。例如，设想了一系列基于苯核、酰胺连接剂和疏水尾部结构的可电离类脂分子。发现N¹,N³,N⁵-三(3-(双十二烷基氨基)丙基)苯-1,3,5-三甲酰胺(TT3)是体外和体内传递mRNA的先导化合物。而且，通过引入支化酯或直链酯链可以来调节这些类脂分子的生物降解性。另一方面，在仿生化合物的启发下，该团队合成了维生素衍生的脂类、化疗药物衍生的脂类、磷脂类以及糖脂类化合物。这些分子极大地拓宽了mRNA传递的可电离脂质的化学空间。在另一部分，作者着重介绍了在mRNA工程研究方向上的努力。化学修饰的核苷酸可以优化了mRNA的化学结构，以增加蛋白质的表达，如伪尿嘧啶(ψ)， 5-甲氧基尿嘧啶(5moU)，和N¹-甲基伪尿嘧啶(me¹ψ)。此外，还设计了mRNA 5’非翻译区域(5’- UTR)和3’非翻译区域(3’- UTR)的序列，显著提高了蛋白质表达。随着LNP的开发和mRNA工程的进展，这些技术将应用于遗传病、传染病、癌症等疾病的治疗。例如，TT3及其类似物衍生的类脂纳米颗粒可以有效地传递凝血因子IX或VIII mRNA，并恢复血友病小鼠模型的凝血活性。编码SARS-CoV-2抗原的mRNA可作为新型冠状病毒肺炎的候选疫苗。含有抗菌肽组织蛋白酶B mRNA的维生素脂质纳米颗粒能够加强巨噬细胞转移来治疗多药耐药细菌败血症。编码共刺激受体的mRNA的磷脂等仿生脂类可增强癌症免疫治疗。该综述以题为“Lipid Nanoparticle–mRNA Formulations for Therapeutic Applications”发表在了Acc. Chem. Res.上。

【图文导读】

图1 FTT5和FTT9 LLN的生物降解性

(A) FTT5和(B) FTT9在体内的生物降解性。

(C,D)静脉注射FTT5-hFIX mRNA后血友病A小鼠的(C)凝血因子VIII水平和(D)活性。

图2 可电离的脂质-mRNA制剂作为COVID-19疫苗

(A) mRNA UTR优化及其在COVID-19 mRNA疫苗中的应用说明。

(B)肌肉注射后小鼠血清IgG水平。

(C) TT3-NASAR mRNA制剂作为COVID-19 mRNA疫苗的剂量效应。

图3 mRNA纳米粒子制剂治疗细菌感染

(A)含有与溶酶体中的组织蛋白酶B连接的抗菌肽的巨噬细胞（MACs）治疗耐多药细菌败血症的图解：(i)过继性巨噬细胞治疗；(ii)小鼠从耐多药细菌诱发的败血症中恢复。

(B,C)治疗后败血症小鼠的(B)存活率和(C)体重。

图4 A20小鼠肿瘤模型的治疗效果

A20小鼠肿瘤模型的治疗效果：(A)肿瘤大小；(B)存活率百分比；(C)再接种肿瘤的小鼠的存活率百分比。

【小结】

脂质纳米颗粒-mRNA制剂作为COVID-19疫苗已在全球数亿人中使用，这为开发越来越多的基于脂质mRNA的治疗药物铺平了道路。通过不同的合成策略，团队制备了许多类可离子化的脂类，包括类脂分子、生物可降解脂类、化疗药物衍生的氨基脂类、仿生磷脂和糖脂类，以及维生素衍生的可离子化脂质，这些脂质可以在体内和体外有效地传递mRNA。同时，对mRNA进行化学修饰和序列优化，显著提高了mRNA的稳定性和转译能力。在多种疾病模型中，TT3 纳米材料能够有效传递hFIX mRNA治疗血友病B，并介导编码SARS-CoV-2抗原的mRNA作为COVID-19 mRNA疫苗的传递。在小鼠中，低剂量的FTT5 纳米材料诱导了很强的碱基编辑活性。含有抗菌mRNA的维生素C衍生的LNPs可以构建巨噬细胞治疗多药耐药细菌诱导的脓毒症。仿生磷脂纳米颗粒包裹化学修饰的OX40 mRNAs和相应的抗体被证明是一种很有前途的癌症免疫治疗策略。随着脂质结构和mRNA工程的发展，合成的脂质纳米颗粒mRNA可以特异性地传递到多种器官和细胞类型，治疗各种疾病。在未来的研究中，脂质纳米颗粒-mRNA合成的几个方面还有待进一步研究。(i)可以根据不同的设计策略构思具有新颖结构的脂类及其衍生物。例如，在分子设计中加入了仿生、生物激发和生物活性成分。(ii)生物降解性和生物相容性是LNPs应用于临床的关键方面。具有适当生物降解性的脂质可以最大限度地减少可能的副作用，提高LNPs的安全性。(iii) LNPs的制剂可以经过精心调整，包括某些成分或靶向配体，这可能会提高传递效率或提高靶向特异性。此外，除了LNPs外，还可以开发用于mRNA传递的生物材料，如聚合物和细胞外囊泡。(iv)系统地研究mRNA的化学、序列和结构，以提高mRNA的药物性能。以往的研究发现，mRNA的许多类型的化学修饰影响mRNA的翻译，其相关机制尚不完全清楚。(v)脂质mRNA制剂已进入预防或治疗传染病、遗传性疾病和癌症的临床试验。许多其他的适应症也可能受益于这种新型药物。在学术界和工业界的共同努力下，脂质纳米颗粒-mRNA制剂将在未来为人类健康做出巨大的贡献。

文献链接：Lipid Nanoparticle–mRNA Formulations for Therapeutic Applications（Acc. Chem. Res.，2021，DOI：10.1038/acs.accounts.1c00550）

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