Nature Communications： 3D 打印仿生耳蜗和机器学习协同建模为人工耳蜗患者提供临床信息

第一作者：Iek Man Lei

通讯作者：Manohar Bance，Yan Yan Shery Huang

通讯单位：剑桥大学

人工耳蜗植入物通过在耳蜗内传递电刺激来恢复重度至深度耳聋患者的听力。由于内耳的可达性差，以及缺乏与临床相关的体外、体内或硅胶模型，这阻碍了对刺激电流传播以及它如何与患者相关因素的相关性的理解。

来自剑桥大学的学者提出了3D打印-神经网络联合建模来解释人工耳蜗植入患者的电场成像剖面。通过可调的电子解剖学，3D打印耳蜗可以在非刺激位置复制电场成像轮廓的临床场景。联合建模框架展示了对患者概况或耳蜗几何形状的自主和强大的预测，揭示了导致电流扩散的电解剖因素，辅助按需打印进行植入测试，并推断出患者体内的耳蜗组织电阻率(估计平均值=6.6kΩcm)。本文预计该框架将促进神经调节植入物的物理建模和数字孪生创新。相关工作以题为“3D printed biomimetic cochleae and machine learning co-modelling provides clinical informatics for cochlear implant patients”的研究性文章在《Nature Communications》上发表。

链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26491-6

可设计的仿电骨基质

人类耳蜗是嵌入颞骨的螺旋形空心器官(图1a)。由于目前还没有关于活体耳蜗组织电导率的报道，本文的第一个目标是建立一种可打印的材料系统，能够模拟已报道的骨组织电导率范围(以下称为电模拟骨基质)。为了重现骨骼的中尺度电学特性，本文从骨骼的微结构中获得灵感，它由导电流体填充的相互连通的小孔组成，周围环绕着导电性差的矿化段。因此，本文构建了一种电模拟骨基质，它在交联的PDMS(聚二甲基硅氧烷)弹性体中显示出相互连接的充满盐水的通道。相互连接的通道是通过在预交联型PDMS(图1d)中嵌入打印Pluronic F127牺牲墨水创建的，从而允许灵活而精确地调节空隙密度，最终调节电模拟骨基质的电阻率。在临床上，CI电极阵列被插入鼓阶，这是三个耳蜗导管之一(图1a)。作为复制CI植入耳蜗的粗粒度方法，本文将耳蜗近似为一个直径不断变窄的整体螺旋腔，省略了耳蜗内部的软组织膜结构，如基底膜和Reissner膜。这是因为在作为常规临床评估的典型患者的术前CT扫描中(图1b)，扫描分辨率只允许识别整体耳蜗腔的形状，而不能识别精细的显微解剖软组织结构；其次，本文的初步有限元模型显示，耳蜗内的基底膜和Reissner膜对非刺激EFI剖面的影响可能是微不足道的，这是因为边界阻抗的存在。

图1.内嵌3D打印仿生耳蜗的3PNN联合建模方法，用于再现CI刺激传播特性。

电模拟骨基质的电学性质

图2a中的电化学阻抗谱(EIS)测量表明，可以设计出一种电模拟骨基质，在EIS研究的整个频率范围(f=10Hz-100KHz)内，表现出与人类头部身体耳蜗骨的阻抗特性相匹配的阻抗特性。通过改变电模拟骨基质中的空隙率从20%到84%，从阻抗幅值平台得到的基质的电阻率可以从0.2 kΩcm调节到23.4 kΩcm(图2b)，几乎覆盖了报道的活体人类头骨组织 (0.6-26.6 kΩcm，图2c)的电阻率范围。

图2.电模拟骨基质的电学性质。

电模拟骨基质的宽电阻率、可调性和机械性能

图3显示了材料特性图表，总结了一系列生物组织和聚合物材料的电阻率和杨氏模量。3D打印的电模拟骨基质覆盖了很宽的电阻率范围，这不是单一的可打印材料(即热塑性塑料或水凝胶)或水凝胶填充基质(即分散在水凝胶中的生物陶瓷和PDMS微珠)所能模拟的。除了电阻率，本文认为模型的杨氏模量也是电子植入物测试的一个重要考虑因素。

图3.电模拟骨基质的宽电阻率、可调性和机械性能。

3D打印的仿生耳蜗与人体的匹配性

由于耳蜗的大小和形状对每个人都是独一无二的，并且可能因人而异，因此本文指定了四个几何描述符来参数地描述所报道的CI植入的人类耳蜗的解剖变异；它们是基腔直径、锥度比、耳蜗宽度和耳蜗高度(图4a)。图4b显示了身体耳蜗和插入CI的样本3D打印仿生耳蜗的高分辨率µ-CT扫描。值得注意的是，3D打印耳蜗中显示的CI电极到螺旋中心的距离与临床上从患者CT扫描测量的电极到蜗牛的距离(图4c(i))非常匹配。在仿生耳蜗和植入相同类型CI的患者中，观察到了相似的平面X射线成像电极位置和角度插入深度(图4c(ii))。

图4. 3D打印的仿生耳蜗复制了人类耳蜗的广泛解剖频谱，实现了几何引导的CI定位，并提供了与患者相关的EFI概况。

经临床验证的3PNN 显示出高统计预测性能

通过用从3D打印仿生耳蜗获得的EFI轮廓数据集训练神经网络(NN)机器学习模型，本文建立了3D打印和神经网络联合建模(3PNN)框架(图5a)，以建模EFIS与CI植入的仿生耳蜗的电解剖特征之间的关系。在没有针对不同CI类型进行任何模型调整的情况下，在31个EFI重建中的28个实现了MAPE（图5b)，尽管患者耳蜗CT扫描的分辨率有限，并且用报告的平均人类颅骨电阻率取代了未知的患者耳蜗组织电阻率。将几何描述符的预测分布与从患者的CT扫描测量的相应特征进行比较，中位数MAPE为≤8%(图5c)。

图5. 3PNN的临床验证

图6.3PNN在临床信息学中的广泛适用性。

结语

总体而言，3PNN被证明可以预测非刺激EFI和从临床患者CT收集的几何参数之间的关系，而不需要模型调整和重新校准。本文用4种不同CI类型的临床EFI资料进行了验证，31个预测中有28个预测准确率较好，MAPE<12%。因此，联合建模框架具有预测不同制造商的CI刺激性能的潜在能力，从而辅助开发适合患者耳蜗解剖的CI电极阵列。与传统的动物和身体模型相比，这里提出的“打印和学习”的建模概念提供了一种物理可操作、符合伦理和经济的方法，这可能有助于减少对动物实验的需求。与FEM互补，3PNN可以为未来用于CI测试的耳蜗数字双胞胎奠定基础。随着神经调节型电子植入物的使用越来越多，预计本文的‘“打印-学习”联合建模概念可以促进其他生物电子植入物原型的物理建模和数字孪生创新。

本文由SSC供稿。