南开大学&斯克里普斯研究所Nature Chemistry：一种新型镍催化剂应用于在吡啶C-H烯基化反应

背景介绍

C-H键在有机分子中的普遍存在以及它们之间微弱的化学差异使得C-H键的位点选择性活化非常挑战。在已报道的通过空间位阻控制或金属化诱导间位选择性C-H活化的方法中，一个重要的解决策略是通过大环过渡态导向金属催化剂活化目标C-H键。此外，以吡啶为限量试剂，实现过渡金属催化吡啶C3−H烯基化也是一个长期的挑战。之前，作者使用强配位双齿配体克服吡啶氮原子配位导致的催化剂失活，实现了Pd催化吡啶的C3烯基化。然而，当吡啶作为限量试剂时，这种策略被证明是无效的，因为它需要大大过量和高浓度的底物才能达到合理的产率，这使得它不适用于生物活性分子中普遍存在的复杂吡啶化合物的修饰。

成果简介

近日，南开大学叶萌春团队、美国斯克里普斯研究所余金权团队报道了一种双功能的N-杂环卡宾连接的Ni-Al催化剂能够，顺利地实现了吡啶C3-H烯基化反应。该方法克服了低价金属催化活化吡啶的固有C2或C4选择性，以43-99 %的收率和98：2的C3选择性合成了一系列C3-烯基吡啶。该方法不仅允许多种吡啶和杂芳烃底物作为限量试剂，而且对生物活性分子中普遍存在的复杂吡啶基团的后期C3烯基化也是有效的。相关成果以题为“A directive Ni catalyst overrides conventional site selectivity in pyridine C–H alkenylation”发表在了Nature Chemistry上。

图文解析

一、远程C-H活化。

与许多芳烃功能化产生的邻位选择性不同，可逆锚定模板催化被证明是一种很有前景的远程C-H键活化策略。该策略将导向基和配体的作用合并到一个单一的双功能模板中，避免在底物上安装和脱除导向基所需的额外步骤。利用这一策略，近年来发展了多种Ir催化的远程C-H活化方法，用于选择性生成C-B键。相比之下，通过该策略直接合成C-C键仍然是一个巨大的挑战，部分原因是反应试剂的活性低，反应需要苛刻的反应条件。2017年，该课题组报道了第一例通过Pd-Pd同双金属催化远程C-C键形成反应，实现了含氮原子锚定基的富电子芳烃的C-H烯基化反应（图1b）。该方法虽然有效，但存在明显的局限性，例如钯、模板和配体需要较高的载量，严重限制了方法的广泛应用。更为重要的是，该方法无法应用于天然产物和药物中广泛存在的缺电子吡啶及其相关衍生物的C-H烯基化反应。

近几十年来，过渡金属催化吡啶的C-H官能团化引起了人们的极大兴趣，因为它提供了一种高效的原子和步骤经济的途径来合成药物、农用化学品和生物活性天然产物中普遍存在的吡啶衍生物。然而，由于吡啶具有较强的σ-配位能力，容易导致金属催化剂失活，因此发展高效的吡啶C-H活化方法仍然是一个严峻的挑战。此外，实现吡啶C3-H选择性活化尤其具有挑战性，传统的亲电活化途径被吡啶的缺电性抑制，当用作限量试剂时往往表现出极低的反应性。尽管C3-烯基化吡啶在生物活性分子中广泛存在(图1c)，但这些不利的因素使得吡啶作为限量试剂的选择性C3烯基化成为一个难以解决的挑战。2011年，该课题组发现使用强配位双齿配体可以阻止Pd中心被吡啶配位毒化，从而实现吡啶的直接C3-H烯基化(图1d)。然而，该方法在以吡啶为限量试剂时效果不佳，需要在高底物浓度(8M)和大量过量吡啶(至少16当量)才能获得合理的反应活性。为了解决这一长期挑战，本工作利用氧化加成途径来规避吡啶的亲电活化途径的弊端。本工作假设，如果能够摒弃和克服氧化加成过程中的优先C2/C4选择性，那么C3选择性烯基化将是可行的。为了实现这一目标，该课题组考虑设计了一种既能与低价镍催化剂结合，又能与络合吡啶底物的路易斯酸结合的双官能配体。从而通过位阻调控的方式限制C2选择性，通过配体的张力相应限制C4选择性，从而只能得到C3选择性。最终，该课题组设计了一种双功能NHC模板连接的Ni-Al双金属催化剂，用于缺电性吡啶的C-H活化。该体系通过逆转底物的常规C2/C4选择性，以43~99 %的产率和高达98∶2的C3选择性提供了一系列烯基化吡啶(图1f)。

图1. 通过大环烷过渡态远程C-H活化

二、配体确定。

本工作选择了简单吡啶(1a)和辛-4-炔(2a)作为模型底物和反应试剂，探索了反应所需要的配体和条件。初步结果表明，传统的膦配体和NHC配体的反应性很差，且如预期的那样，烯基化反应只在C2或C4位置上发生。研究发现，以AlⁱBu3为路易斯酸共催化剂，结合烷氧基侧臂配体(L1，表1)的催化效果最好，C3和其它位置反应的选择性为83：17，总收率为63%。苯环上邻位空间位阻的修饰和侧臂长度的增加是无效的，都会导致产率和选择性的降低(L2-L4)。但咪唑环的电子调节(L5-L8)是至关重要的，在咪唑骨架(L6)中引入两个甲基可以使产率提高到74 %，异构体比提高到86：14。本工作进一步研究了苯环(L9-L11)的电子性质，发现对甲氧基取代(L10)效果最好，收率81%，C3选择性大于89：11。通过降低L10的载量，可使收率进一步提高到87 %，异构体比例提高到93∶7。

表1. 配体识别

三、吡啶的范围。

本工作还考察了吡啶和其他杂芳烃的范围(表2)。C3位的供电子取代基，如烷基(3b，3c和3d)、烷氧基(3e)和氨基(3f和3g)与反应相容，以49-64%的产率提供相应的产物，C5选择性为93：7至97：3。如预期的，F (3h)和CF₃(3i)等吸电子基团通过降低吡啶环上的电子密度，促进C-H键氧化加到Ni (0)催化剂上，显著提高了产率，分别达到91% (98∶2，C5∶其他)和99 % (80∶20，C5∶其他)。含CF₃基团的3i虽然具有较高的反应活性，但由于其强吸电子性质，吡啶基团与Al 路易斯酸的结合较差，导致C5选择性下降。含有酯基或酰胺基的3j和3k均给出了较好的产率和较高的C5选择性。此外，含有甲氧基(3n)、硅基(3o)和硼基(3p)等一系列官能团的芳基(3l-3p)被耐受，并以72-95 %的产率和良好的C5选择性(94：6至97：3)得到了预期的产物。C4-苯基(3q)的存在导致反应活性和C3选择性下降，这可能是由于它的给电子作用和空间位阻增大所致。然而，较小的C4氟基团(3r)提供了近定量的产率和较高的C5选择性(90∶10)，与所提出的吡啶与Al配位作为关键的机理组分一致，C2取代基的存在使得反应活性和选择性较差(3s和3t)。值得注意的是，其他氮杂杂芳烃也是相容的(3u-3x)：二氮杂芳烃的烯基化反应，如哒嗪(3u)和嘧啶(3v和3w)，以63 - 86 %的产率(86：14-96：4，C5：其他)得到了目标产物；喹啉以72 %的收率得到烯基化产物，但由于与Al 路易斯酸配位较差，选择性较低(50∶50，3x)。

表2. 吡啶的范围

四、反应机理。

最后，为了进一步了解反应机制，本工作进行了相关的机理实验。无论是分子间竞争实验，还是底物1l和d-1l的平行实验，都没有给出明显的动力学同位素效应(图2a)，表明C3-H的活化不是反应的速率决定步骤。化学计量¹H NMR实验表明，将3-苯基吡啶与AlMe₃混合，得到一个新的物种A，与吡啶-铝络合反应一致。在3-苯基吡啶中加入配体(L10)和去质子化反应形成了一个新的配合物B，H2，H3和H6的位移显著(图2b)。在反应条件下，三元配合物B可作为催化剂(10 mol%)，促进了3-苯基吡啶的C3烯基化反应，产物收率达34 % (图2c )。这表明三元配合物B具有催化转化的能力，可以作为反应的关键中间体。基于这些观察，作者提出了一个可能的机理：吡啶、双功能NHC配体、Ni和Al物种结合形成四组分配合物(Ⅰ)，然后通过氧化加成反应进行C-H活化，再经炔插入生成中间体Ⅱ。

图2. 机理实验

五、结论与展望。

总体而言，本工作开发了一种双功能Ni催化剂，使含吡啶环的C3选择性的C-H烯基化反应成为可能，并以43-99%的收率和98：2的C3选择性提供了一系列C3-烯基吡啶。该方法不需要化学计量的金属氧化剂，实现了一系列简单吡啶和二嗪底物的高效烯基化反应，同时也兼容了复杂的吡啶骨架，显示了其在含吡啶生物活性分子的后期修饰中的较好的应用性。此外，本工作报道的催化体系由一个双功能的NHC配体组成，为解决与C-C键形成相关的具有位点选择性的C-H键活化提供了一个很有前途的解决方案，下一步工作将是有针对性地将这一策略应用到更广泛的催化反应中。

第一作者：张涛

通讯作者：叶萌春、余金权

通讯单位：南开大学、美国斯克里普斯研究所

论文doi：

https://doi.org/10.1038/s41557-021-00792-1

本文由温华供稿。