两大院士强强联手，光热+放疗有效改善肿瘤治疗效力

【背景介绍】

近几十年来，纳米疗法为恶性肿瘤提供了疗效好、副作用低的全新的诊疗思路。光热疗法是利用光热药剂产生强大的局部热量，并在尽量不损伤周边组织的前提下对癌细胞进行消融作用。目前为止，贵金属纳米颗粒、二维纳米片、金属硫化物纳米片和黑磷均被认为是极具潜力的光热材料。然而，近红外光相对较低的组织穿透深度使得难以根除肿瘤组织深部的癌细胞，同时光热疗法的辐射光热转换效率也有待进一步提高。而与此相比，放疗具有更高的穿透能力，但常规的放疗往往会对周边正常组织产生严重的毒副作用。因此，设计能够发挥光热和放疗协同作用的多功能纳米结构对改善肿瘤治疗具有重大的意义。

【成果简介】

湖南大学的谭蔚泓院士和国家纳米中心的赵宇亮院士联合中科院高能物理所的Liang Yan（共同通讯作者）等人，通过将铂化金纳米粒子修饰到硫化铜纳米片表面（AuPt@CuS）形成了一种新型等离子体异质结构的高效纳米诊疗剂。该诊疗剂可用于双模态光声/CT成像，并能够增强协同放射光热治疗能力。这些异质结构可以通过局部电磁增强产生更高的光热转换效率，也可以以谷胱甘肽消耗和活性氧产生的形式提高辐射剂量沉积，既提高了组织穿透深度，也缓解了肿瘤微环境的缺氧问题。在光热消融与放疗协同增强的作用下，肿瘤可以被高效消除并且不复发。这些多功能异质结构在双模态成像系统的介导下可发挥协同的肿瘤治疗效力，有望在未来恶肿瘤治疗中发挥重要的作用。本文第一作者为蔡仁，研究成果以“Plasmonic AuPt@CuS Heterostructure with Enhanced Synergistic Efficacy for Radiophotothermal Therapy”为题，2021年9月28日出版的《美国化学会杂志》发表了这项成果。。

【图文解读】

示意图一、AuPt@CuS纳米片用于增强协同放射光热治疗的示意图

图一、AuPt@CuS纳米片的表征

（a,b）AuPt@CuS纳米片的TEM图像（插图为SAED图谱）；

（c,d）AuPt@CuS纳米片的HR-TEM图像；

（e）AuPt@CuS纳米片的AFM图像；

（f）AuPt@CuS纳米片的STEM图像和元素分布；

（g）AuPt@CuS纳米片的XPS光谱；

（h-k）位于Cu 2p, Au 4f, Pt 4f, 和 S 2p 峰对应的XPS光谱。

图二、AuPt@CuS纳米片的光热性能

（a-c）铂化金纳米颗粒、硫化铜纳米片、铂化金纳米颗粒/硫化铜纳米片混合物的紫外-可见-近红外光谱（a）、温度升高曲线（b）和红外热成像图（c）；

（d）不同浓度AuPt@CuS纳米片的温度升高曲线；

（e）温度变化与浓度关系图；

（f）加热和冷却曲线；

（g）线性时间数据与-ln(θ);

（h）AuPt@CuS纳米片悬浮液在五个辐照周期内的光热曲线。

图三、AuPt@CuS纳米片的光吸收能力

（a,b）硫化铜纳米片在808nm激光激发下的电场分布；

（c,d）AuPt@CuS纳米片在808nm激光激发下的电场分布；

（e）AuPt@CuS纳米片在808nm光照下光热增强机制。

图四、体外光热消融能力

（a）4T1细胞存活率；

（b）在808nm激光辐照下4T1细胞存活率。

图五、AuPt@CuS纳米片的辐射能量沉积

（a）通过原子的电离和激发增强辐射能量沉积的机制；

（b）辐射诱导化学反应的电子转移示意图；

（c）在X射线辐照下硫化铜纳米片、AuPt@CuS纳米片和T80-AuPt@CuS纳米片的辐射电流；

（d）组织、硫化铜纳米片和AuPt@CuS纳米片之间的质量衰减系数的比较；

（e）AuPt@CuS纳米片的质量衰减系数。

图六、辐射诱导AuPt@CuS纳米片的化学反应

（a）DCFH荧光；

（b）THA荧光；

（c）XTT吸收；

（d）SOSG荧光；

（e）不同浓度AuPt@CuS纳米片的谷胱甘肽消耗；

（f）e_aq⁻与cytc反应的紫外可见光谱。

图七、光热治疗和放疗协同的体外实验

（a）细胞上的DCFH荧光图像；

（b）病灶形成的定性表示；

（c）集落形成细胞的照片；

（d）JC-1染色的4T1细胞的共聚焦图像；

（e）共定位分析；

（f）24小时的定性流式细胞术数据。

图八、评估T80-AuPt@CuS纳米片的光声/CT双模态生物成像能力

（a）T80-AuPt@CuS纳米片和碘海醇在不同浓度下的HU值线性拟合（插图为体外CT图像）；

（b）注射T80-AuPt@CuS纳米片前后荷瘤小鼠的体内CT图像；

（c）温和光热加热后的体内三维光声图像。

图九、光热治疗和放疗协同的体内实验

（a）解剖肿瘤的重量；

（b）经历不同治疗后的相对肿瘤体积；

（c）解剖肿瘤的数码照片；

（d）治疗后小鼠的照片；

（e,f）治疗后的肿瘤切片H&E染色；

（f）γ-H2AX染色代表第3天肿瘤切片的DSB。

【小结】

该研究构建了一种新型的AuPt@CuS纳米片等离子体异质结构，显示出高效的光声/CT双模态成像效果和增强的协同放射光热治疗作用。T80-AuPt@CuS纳米片具有良好的分散性、高生物相容性、优异的光热稳定性和强化的光热转换效率。此外，这种异质结构促进了辐射生成的空穴从硫化铜纳米片迁移到铂化金纳米粒子，从而消耗细胞内的谷胱甘肽，而剩余的电子则转移到细胞内过氧化物等高氧化物中，以增强局部辐射能量沉积。更重要的是，异质结构在体内和体外都显示出光热和放疗协同增强的治疗效果，同时也没有产生任何显著的副作用。这项工作为开发用于成像引导的光热-放射协同增强疗法提供了重要的实验依据。本研究得到澳大利亚Swinburne University of Technology的Yang Dan博士和Lin Keng-Te博士，以及韩国Ulsan National Institute of Science and Technology的Lee Jong Hoon博士的支持。

文献链接：Plasmonic AuPt@CuS Heterostructure with Enhanced Synergistic Efficacy for Radiophotothermal Therapy,JACS,2021, DOI: 10.1021/jacs.1c06652.