Nature Chemistry：分子内环化获得多取代BCPs

背景介绍

笼状双环分子由于其独特的几何形状、物理性质和理论特性，长期以来一直是研究的热点。最近药物化学的发展为这些富含C(sp³)的碳氢化合物高效利用提供了方向。由于其独特的物理和化学性质，双环烃表现出调节候选药物的药代动力学和理化性质的能力。双环烃，尤其是双环[1.1.1]戊烷(BCP)，在制药、农用化学品和材料化学中作为饱和生物电子等排体正在发挥新兴作用。利用应变释放策略，以往的合成研究主要是从[1.1.1]螺桨烷推进剂合成桥头剂取代(C1,C3) BCPs。然而，这些方法常常受到产率低或底物范围有限的困扰。鉴于上述问题，构建多取代（C1,C2,C3）BCP8的实用和有效方法将是非常有必要的，因为它们代表了邻位/间位取代苯环的难以捉摸的生物等排体。

成果简介

近日，达拉斯德克萨斯大学Tian Qin团队提出了一种通过分子内环化获得多取代BCPs的方法。除了C1,C3-二取代BCPs外，该方法还可以从易得的环丁酮类化合物中构建未被开发的多取代(C1,C2和C3)BCPs。该方法的广泛通用性也通过合成多种其他笼状双环分子来考察，范围从[2.1.1]到[3.2.1]支架之间。在环化反应中生成的桥头型硼片醇酯所提供的模块化已经通过几个下游功能化反应得到证实，本研究成果使多取代双环烃的程序合成和发散合成成为可能。相关成果以题为“An intramolecular coupling approach to alkyl bioisosteres for the synthesis of multisubstituted bicycloalkyl boronates”发表在了nature chemistry上。

图文解析

一、BCP合成。

双环烃由于独特的物理和化学性质，表现出调节候选药物的药代动力学和理化性质的能力。具有分化取代基的相关笼状支架(图1b)有望成为理想的正取代或间取代苯的生物等排体。本工作描述了一种通过环丁烷醚化的磺酰腙和硼酸酯分子内偶联来构建多取代BCPs的方法。这种分子内环化策略不仅为BCPs的合成提供了一种通用的、操作简单的方法，而且可以扩展到广泛的双环烷基硼酸酯，所有这些都具有作为有用的苯生物等排体的潜力。本工作设想，分子内反应环境可以通过降低熵势垒来促进配位反应，这可能有助于克服Bpin的配位反应性差，从而使分子内反应发生。

图1. 桥接碳氢化合物和BCP合成

二、反应优化。

为了验证这一理论，本工作以环丁烷醛12为原料，在保硼交联条件下一步合成了关键中间体13。通过分子间交叉耦合使中间体13发生原位腙化反应，从而得到了预期的桥头Bpin取代BCP产物14，产率为78%。随后本工作进一步对磺酰肼、碱、溶剂和温度进行了优化，确定了最优条件。采用间二甲苯磺酰肼、碳酸铯和二氧六环制备偶联产物14，产率为83%。作者发现，使用间二甲苯磺酰肼作为活化试剂是影响高效腙缩合和重氮中间体原位生成的关键。在环化反应中，碱和溶剂的选择也是获得高产率的重要因素。值得注意的是，反应不需要惰性气氛，而且在空气中进行得很顺利，这可能是由于Bpin对于B(OH)₂基元的稳定性有所改善。

表1. 分子内偶联优化获得C2-取代的BCPs

三、合成BCPs的反应范围。

在现有的最佳条件下，本工作系统地研究了分子内环化制备二、三、四取代BCPs的底物范围。在假设环丁烷9的构象会影响环化反应的前提下，我们的探索从环丁烷环上的一个空间大的苯基团(A=3.0)开始。A值表示单取代环己烷中赤道取代相对于轴向取代的构象偏好。本工作以相应的醛、酮、酯和卤化物为原料合成了环丁酮Bpins9。最后，以叔烷基Bpins为起始原料进行环化反应，得到了具有双取代C2侧链的BCPs。这些底物为进一步多元化开辟了途径。不对称BCP39从其对映体富集物中环化Bpin中间体的产率为64 %，具有较高的手性保真度。除了上述环丁酮侧链(R2和/或R3)上的取代外，环丁烷环本身也可以预功能化。为此，本工作以42 %的产率将甲基取代的环丁酮40环化成17，突出了通过环丁酮预功能化得到更复杂的BCP的可能性。

表2. 分子内偶联合成BCP的底物范围

四、合成的实际应用。

如图2a所示，本工作合成方法的战略影响体现在它能够结合制备C2取代的BCP桥头位置的模块化(通过交叉耦合)和利用大量现有的Bpin功能化改造来实现BCP桥头位置的下游多样化。因此，该策略允许在BCP的任何位置系统地引入替换，包括桥头(C1和/或C3)以及主干(C2,单替换和双替换)。重要的是，这使研究人员能够获得广泛的取代BCPs，这些BCPs可以作为正、间或对位取代苯环的生物等排体。如图2b所示，化合物57作为一种食欲素受体拮抗剂被开发用于治疗失眠。虽然该药物在其结构内具有1,3,4-三取代苯环，但以往的功能化BCPs接入方法不利于制备饱和的三取代BCP类似物。相比之下，本方法通过环丙基安装、环化、Bpin氧化成醇和烷基化，为其更高分馏度的sp³BCP类似物61的合成提供了直接、模块化的中间体60的方向。

图2. BCP硼酸盐的衍生化及合成应用

第一作者：Yangyang Yang

通讯作者：Tian Qin

通讯单位：达拉斯德克萨斯大学

论文doi：

https://doi.org/10.1038/s41557-021-00786-z

本文由温华供稿。