四川大学冯小明课题组助力催化不对称Nakamura反应

【引言】

在未活化的炔烃中添加没有事先形成烯醇化物的羰基化合物是形成碳-碳键的一种原子经济的方法。在乙烯基的邻位引入乙烯基取代基，在天然产物和药物的有机合成中具有重要作用。产生环烯烃衍生物的分子内类型已取得了重大进展。除了非对映选择性体系外，还通过协同的硬/软路易斯酸催化剂（例如，Pd/Yb，Yb/Zn，Ag/La，Ag/Fe），路易斯碱实现了催化不对称Conia-ene反应。相反，1,3-二羰基化合物与未活化的1-炔烃的分子间反应的研究较少。由于不利的热力学，与1,3-二羰基化合物的HOMO相比，未活化的炔烃具有较高的LUMO，因此该方法是不可行的。2003年，Nakamura等人报道了在未活化的1-炔烃中铟催化的1,3-二羰基化合物的加成反应，提供了一种有效的合成路线，可从大量的碳炔烃来源形成2-烯基-1,3-二羰基化合物。之后，发现了In（III），Re（I），Ir（I），Pd（0），Co（II），Mn（I）和Ru（I）-（III）催化体系，所有这些外消旋体报告，仅一个实例是使用带有手性助剂的底物。以上所有报道中，二羰基化合物和炔烃需要同时被活化。除此之外，Shi小组报道了在Nakamura反应中的协同Au（I）/Ga（III）催化作用，其中Au（I）活化了炔烃，而Ga（III）增强了1,3-二羰基化合物的酸度，外消旋的2-烯基-1,3-二羰基产物。通常，所有的Nakamura反应仍仅限于外消旋的例子。

【成果简介】

分子间将烯醇和烯醇化物加成至未活化的炔烃是一种简单而有效的碳-碳键形成方法。迄今为止，尚未实现炔与1,3-二羰基化合物的催化不对称形式。四川大学冯小明&林丽丽实现了将1,3-二羰基化合物催化不对称分子间加成至未活化的1-炔烃，这归因于手性N,N'-二氧化物-铟（III）或镍（II）路易斯酸和非手性金(I)π-酸的协同活化。一系列β-酮酰胺，β-酮酸酯和1,3-二酮以良好的收率和良好的转化率转化为具有四取代手性中心的相应产物。此外，在实验研究的基础上，提出了可能的催化循环和过渡态模型，以说明反应过程和手性诱导的起源。该成果以题为“Catalytic asymmetric Nakamura reaction by gold(I)/chiral N,N’-dioxide-indium(III) or nickel(II) synergistic catalysis”发表在Nat. Commun.上。

【图文导读】

图1.1,3-二羰基化合物向炔烃的催化不对称加成

（a）催化不对称邻苯二烯反应 （b）Nakamura反应的发展 （c）催化Nakamura不对称反应的策略

图2.β-酮酰胺反应的底物范围

图3.β-酮酸酯和1,3-二酮反应的底物范围

图4.α-取代的无环β-酮酰胺的底物范围限制

图5.α-氟取代的无环β-酮酰胺的底物范围

图6.机理研究

图7.拟议的催化循环和过渡态模型

【小结】

在这项工作中，作者开发了金(I)/手性N,N'-二氧化铟-铟(III)或镍(II)协同催化剂体系。它实现了未活化的1-炔烃与β-酮酰胺，β-酮酸酯和1,3-二酮的催化不对称Nakamura反应，具有良好的反应性和对映选择性。机理研究阐明了反应过程和手性诱导的起源。

文献链接：Catalytic asymmetric Nakamura reaction by gold(I)/chiral N,N’-dioxide-indium(III) or nickel(II) synergistic catalysis.Nat. Commun.,2021, DOI:10.1038/s41467-021-23105-z

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