燕山大学高大威团队ACS Nano: 基于热电催化的“纳米淋巴”降低肿瘤间质压力，实现增强渗透与水动力治疗

引言

目前，抗肿瘤纳米药物在肿瘤的递送效率少于1％，引起了对抗肿瘤纳米药物传递效率的广泛讨论。肿瘤部位的压力屏障被认为是限制递送效率的重要原因之一。这是由于在肿瘤组织处缺乏淋巴系统，血液通过高通透性的血管间隙向肿瘤间质输注后无法回流到血液系统，导致肿瘤间质压力(TIP)逐渐升高。升高的TIP形成极难抗衡的阻力限制血液向肿瘤部位的持续灌注，大量的药物聚集在肿瘤边缘，无法通过对流扩散渗透肿瘤中心。研究发现由于肿瘤间质液的主要成分是水，且水含量与TIP呈明显的正相关，因此若通过降低水的含量来降低肿瘤间质液的体积，使TIP降低，打通了类似淋巴引流样的血液淋巴循环的路径，就可以使血液携带药物持续向肿瘤组织深层递送，增强抗肿瘤药物渗透效率。

成果简介

近日，燕山大学高大威团队报道了一种“纳米淋巴”策略，该策略从组织液、血液和淋巴的角度阐明纳米药物瘤内递送机制，为增强药物渗透效率的提供了崭新的视角。首先，“纳米淋巴”通过透明质酸介导的肿瘤靶向富集在肿瘤位点，在近红外二区激光照射下实现光热治疗，在肿瘤位置产生的高热能够直接杀伤肿瘤，并且能够消融细胞外基质从而降低肿瘤间质固压，温度的变化使“纳米淋巴”实现热电催化，分解肿瘤间质液中的水，降低肿瘤间质液压，在催化过程中产生活性氧(ROS)进一步诱导肿瘤细胞凋亡。随后，持续降低的TIP会增强肿瘤间质内的对流扩散，将血液及其携带的更多的“纳米淋巴”从血管泵入肿瘤组织，向深层肿瘤细胞渗透。这种通过解水来降低TIP和ROS，以提高给药效率和治疗效果的治疗方法被定义为水动力学疗法。结果显示，“纳米淋巴”将肿瘤组织中的TIP降低至52%，表现出良好的肿瘤渗透性和治疗效果。该成果以“Pyroelectric Catalysis-Based “Nano- Lymphatic” Reduces Tumor Interstitial Pressure for Enhanced Penetration and Hydrodynamic Therapy”为题发表在ACS Nano上。

图文导读

“纳米淋巴”的制备及其增强渗透机制

图1 样品表征

a-c) 样品的电镜与能谱

d）原子力显微镜

e）样品粒径

图2 热电性质

a 热电效应机制图

b-e 电化学阻抗表征

f COMSOL模拟

g-h 光热性质

i-j 热电性质

k-l M-S曲线

图3 热电催化

a 热电催化原理

b-d 热电催化结果

e 体外渗透性

f-g 光热性能

图4 细胞实验

a-b 细胞摄取

c ROS检测

d-g 细胞毒性分析

图5 3D细胞球

a 3D细胞球培养

b-d 样品对3D细胞球毒性分析

图6 体内实验

a 体内实验过程

b-d 体内抗肿瘤效果

e-g 体内安全性

图7 体内渗透实验

a 体内渗透原理

b-g “纳米淋巴”降低TIP效果

h “纳米淋巴”渗透效果

小结

综上所述，作者从崭新的角度出发探索纳米药物在瘤内的递送机制，引入水动力学的概念填补这一领域的机制缺失，并首次将热电催化解水的策略应用于肿瘤间质液压降低这一难题。作者重点研究了由于淋巴缺乏导致的高TIP、肿瘤体积、肿瘤含水量和药物递送之间的关系。结果表明，水依赖性的TIP形成了一种难抗衡的生物屏障，阻碍了纳米药物向肿瘤中心的对流扩散。制备的“纳米淋巴管”在温度变化下分解间质液，显著降低TIP水平，从而提升了纳米药物在肿瘤内对流扩散的递送效率。此外，这一过程中产生的高热与ROS可以有效损伤肿瘤细胞。这一兼具提升药物递送效率和增强治疗效果的策略被首次定义为水动力学治疗，打开了瘤内药物递送的新篇章。

文献链接：Yuchu He et al. Pyroelectric Catalysis-based “Nano-Lymphatic” Reduces Tumor Interstitial Pressure for Enhanced Penetration and Hydrodynamic Therapy, ACS Nano, 2021.

DOI: 10.1021/acsnano.1c03048

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c03048

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