陈小元&范文培&杨震等Nat. Commun.：一种用于按需协同光热增强放疗的混合半导体有机硅基纳米节氧剂

【引言】

肿瘤微环境(TME)的一个公认标志是癌细胞的快速增殖，需要大量的氧气和营养物质；然而，在实体肿瘤中，氧的供给与需求的不平衡导致了肿瘤乏氧。肿瘤乏氧反过来又降低了临床上大多数癌症治疗的疗效，尤其是放疗(RT)。在逆转录中，电离辐射通过在DNA (DNA•)上产生自由基来损伤癌细胞。根据氧固定假说，DNA自由基可被O₂分子进一步氧化生成DNA-OO•，从而诱导DNA损伤固定和DNA双链断裂。值得注意的是，自由基可以同时被含硫醇的化合物竞争性地减少，特别是在乏氧的环境中，将DNA还原至原始形式，从而导致较少的DNA损伤。多种改善乏氧放射抗性的方法已经初步应用于临床探索，如通过高压氧(HBO)、常压氧/碳呼吸、烟酰胺、输血、促红细胞生成素，或它们的组合增加通过血液的氧输送；硝基咪唑在放射化学过程中模拟氧对辐射诱导DNA损伤的固定作用；使用缺氧细胞毒素破坏乏氧细胞，而不是使它们对辐射敏感；利用高线性能量转移辐射直接照射细胞靶部位。但常规临床实践中的乏氧改善策略仍然比较复杂，且非常有限，部分原因是上述策略规模小、动力不足，或由于涉及的技术难以实施(如HBO)。如今，随着纳米技术的发展，通过纳米材料提供额外的氧气来重塑缺氧TME，已经成为克服肿瘤乏氧的重要辅助治疗策略。一种是使用产氧型纳米材料，例如二氧化锰纳米颗粒、金纳米团簇和过氧化氢酶包埋的纳米系统，它们可以被运输至肿瘤部位，将过氧化氢分解为氧气。然而，它们的结果受到局部过氧化氢浓度的高度限制。另一种方法是利用携带氧气的纳米平台作为氧气梭，直接输送氧气。例如，我们已经开发出用于协同光热治疗(PTT)和单次激光照射氧自给光动力治疗的半导体聚合物稳定的全氟碳(PFC)纳米液滴。然而，由于PFC的低沸点和超疏水性，PFC纳米液滴往往受限于严格的实验条件和与其他理想治疗药物共封装的复杂工艺。因此，探索在纳米载体中牢牢“固定”PFC的方法，通过增加肿瘤内供氧来缓解肿瘤乏氧，对于高效载氧、可控释氧和简便药物共递送具有非常重要的意义。

【成果简介】

近日，在新加坡国立大学陈小元教授、中国药科大学范文培教授和美国国立卫生研究院杨震、唐玮等人带领下，开发了一种混合半导体有机硅基纳米节氧剂pHPFON-NO/O₂，克服肿瘤乏氧。团队的解决方案有两个方面：一是pHPFON-NO/O₂与酸性肿瘤微环境相互作用，释放NO，以降低内源性O₂消耗；第二，在轻度光热作用下释放氧气，注入外源性O₂。此外，还可以通过增强光热效应，高效消融具有抗辐射特性的残留肿瘤。这种“开源-节流”O₂的新策略从多个方面显著缓解了肿瘤乏氧，大大提高了体外和体内放疗的疗效，证明了按需控温光热疗法与氧增强型放疗的协同作用，实现了肿瘤的完全消融。该成果以题为“A hybrid semiconducting organosilica-based O₂nanoeconomizer for on-demand synergistic photothermally boosted radiotherapy”发表在了Nat. Commun.上。

【图文导读】

图1 智能纳米节氧剂pHPFON-NO/O₂的制备和增强放射治疗的示意图

图2 pHPFON纳米载体的形貌优化

图3 pHPFON纳米平台的表征

a）元素分布图。比例尺，50 nm。

b）N₂吸附-脱附等温线。

c）相应的孔径分布。

d）pHPFON在不同浓度下的紫外-可见光谱。

e）NIR-II荧光光谱。

f）PA信号与浓度的关系图。插图：PA图像，浓度范围为0至1 mg/mL。

g）在1 W/cm²的808 nm激光辐照下，不同浓度的pHPFON的光热升温曲线和图像。

h）pHPFON-NO在不同pH值下NO累积释放。插图：低pH诱导的NO释放示意图。

i）pHPFON-O₂在激光照射下的O₂累积释放。插图：激光激活的氧气释放示意图。

图4NO和O₂的体外可编程释放及放射增敏效应

图5体外放射治疗

图6体内多模态成像

图7在U87MG肿瘤模型中pHPFON-NO/O₂的治疗研究

【小结】

综上所述，团队合理设计了一种独特的二元节氧剂pHPFON-NO/O₂来克服肿瘤乏氧。通过充分利用简单的硅骨架杂化技术，赋予pHPFON一个强大的“多合一”的纳米诊疗平台，具有内在的NIR-II荧光成像/PA成像/PTT效应和输送O₂的能力。通过采用原位聚合的方法，解决了大多数介孔纳米载体的药物泄漏问题，从而实现了NO前药的高效负载。研究表明，pHPFON-NO/O₂在穿透TME或进入癌细胞时能自发释放NO，不仅可以通过抑制细胞呼吸减少固有氧消耗，还可以扩张肿瘤血管，增强纳米级给药系统的肿瘤积累。激光照射后，pHPFON-NO/O₂释放出O₂，进一步提升肿瘤区的氧含量。同时，光热效应易于控制，不仅可以诱导轻度热疗释放O₂，还可以大幅提高局部温度以破坏肿瘤。这项研究提供了一种“开源-节流”O₂的新策略，以显著逆转氧依赖型抗癌治疗中的低氧耐受性；还证明了温度可控型PTT和氧增强型RT之间的协同作用，以完全消融肿瘤。

文献链接：A hybrid semiconducting organosilica-based O₂nanoeconomizer for on-demand synergistic photothermally boosted radiotherapy（Nat. Commun.，2021，DOI： 10.1038/s41467-020-20170-8）

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