激荡60年—8篇近期Nature\Science发文看水凝胶如何大显身手

今年是人工合成水凝胶（synthetic hydrogel）诞生的第60个年头，在1960年Wichterle和Lim等人成功合成了史上首例人工水凝胶。自那以后，整合了固体和液体性质的水凝胶材料就引发了人们的高度研究关注。特别是过去二十年的时间里，关于水凝胶的研究取得了不少成就，相关的材料在水处理、人工器官、可穿戴器件等领域展现出了巨大的应用前景。值此60周年之际，我们梳理了近年来以水凝胶材料为主体的顶刊发文，看看水凝胶是如何大显身手的。

Science：“机械训练”增强水凝胶性能

生物组织为了适应周边的力学环境变化会通过代谢过程进行自发生长并重塑自身。以肌肉为例，肌肉纤维会在进行力量训练后产生分解现象，并促进新的纤维形成，从而强化肌肉组织。然而，与此相反，传统的人工合成材料一旦成形就无法再进一步生长或者进行重建。

由机械训练引起的材料自生长

北海道大学的龚剑萍和Tasuku Nakajima（共同通讯作者）团队受到骨骼肌构建构成的启发，开发了一种可制造“自生长”聚合物材料的策略。由此开发的材料可以通过高效的机械化学转导实现对重复性机械力的响应。研究人员首先基于刚性和柔性两种聚合物制备了双网络水凝胶，再将这一水凝胶放入含有单体的溶液中。对水凝胶施加拉伸会使刚性聚合物断裂，从而产生“机械自由基”，并与溶液中的单体进行聚合，从而模拟肌肉重塑过程以强化水凝胶。通过这一过程，水凝胶的强度和刚度分别提高了1.5倍和23倍，聚合物的重量增加了86％。这一研究为发展可用于软机器或者智能器件的自生长凝胶材料开辟了道路。

文献链接：https://science.sciencemag.org/content/363/6426/504

Science：软骨仿生水凝胶

含有脂质水凝胶的自润滑现象

在人工设计系统中，通常使用润滑剂或者光滑的表面涂层来减少摩擦作用。而对于大多数水凝胶材料来说，其中的交联聚合物能够与水进行溶胀，因此表面润滑常常来自于被困的液体。与此形成对比，关节软骨作为一种复杂的生物水凝胶，其润滑性却部分来自于非液体的脂质暴露边界层。首次启发，以色列威兹曼研究所的Ronit Goldberg和Jacob Klein（共同通讯作者）等人设计了一种含有少量脂质的水凝胶。在这种水凝胶中，微量的脂质能够形成持续更新的分子级厚度的脂质边界层，可导致摩擦作用的损失从80%上升到99.3%。当凝胶经过干燥-再水化后，这一效应依然存在。研究认为，这一策略或许能够为合成用于组织工程、临床诊断的可持续、极端润滑的水凝胶材料提供新的思路。

文献链接：https://science.sciencemag.org/content/370/6514/335

Science：巨热电势的离子明胶材料

热电转换材料是一类可以实现热能与电能之间相互转换的材料，在微型传感器等电子器件具有应用前景。传统的电子型热电转换材料（e-TE）在室温环境下捕获的能量虽然可以达到毫瓦级别，但是可优化的热电势约仅为200 μV/K左右。为此，若要在室温下获得可供传感器工作的电压，就需要对成千上万个微小热电元件进行集成，或将升压器集成到仅有毫米级别的元件中，无论哪种方案都是极具挑战的。

可穿戴离子型热电器件的概念验证

针对这一挑战，南方滚球体育 大学刘玮书和麻省理工学院的陈刚（共同通讯作者）课题组开发了一种热电势可达17mV/K的柔性准固态离子热点材料（i-TE）。离子型热电材料产生热电势的形式基本可分为两种：利用离子的热扩散效应（Thermodiffusion Effect）和利用氧化/还原电对的温度效应（Thermogalvanic Effect）。研究人员使用明胶作为离子热电材料，由提供热扩散作用的离子提供剂（KCl，NaCl和KNO₃）和氧化还原电对[Fe(CN)₆^4-/Fe(CN)₆^3-]用于调控热电效应。实验和理论研究均阐明了阐明了有负的温度系数的温度效应和p型热电势的热扩散效应能够协同作用进而产生高的p型热电势。进一步地，研究，基于该材料制备了元件集成的可穿戴器件。这一器件利用人体热量就能产生2V以上的电压，峰值功率可达5微瓦，充分展示了使用离子作为能量载体用于环境热电能量转换的应用前景。

文献链接：https://science.sciencemag.org/content/368/6495/1091

Nature：支架水凝胶引导构建细胞器形态构建

三维水凝胶用于迷你肠道的培养

上皮类器官，如肠干细胞衍生的类器官，在组织建模和疾病生物学领域极具应用前景。然而，目前衍生类器官的方法主要发生在三维基质中，往往会导致具有囊性结构组织的随机发育，这不仅限制了组织的寿命和大小，也降低了实验可操作性。此外，体外培养的类器官组织无法形成生物体内的血管网络，阻碍了组织的营养代谢和生态平衡。瑞士洛桑联邦理工学院的Matthias P. Lutolf（通讯作者）研究团队开发了一种可渗透气体、营养物质和大分子的支架，可以引导肠干细胞产生类器官形态发生，实现迷你小肠的构建。该支架材料是一种由混合I型胶原和基质凝胶组成的凝胶材料，其中I型胶原提供了相对较硬的粘性基质，基质凝胶则包含了天然基底膜的关键成分。研究人员将这一支架凝胶置入可灌注平台，形成混合微芯片系统。实验表明，原代小鼠胆管细胞或来自小肠的原代人类干细胞可以定植于管状支架，产生了连贯、紧密且可灌流的上皮组织。不仅如此，该支架形成了足够强大的物理屏障，在肠干细胞的增殖和分化中限制限制其生长并使其呈现出预定的形状，最终形成肠类器官特有的隐窝和绒毛结构的形态。研究人员认为，通过调整水凝胶支架的特性，该技术可以应用于其他器官样干细胞，在药物研发、诊断和再生医学方面具有巨大的潜力。

文献链接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2724-8

Science：CRISPR智能响应水凝胶

响应温度、光照、电磁场以及pH的材料在药物控释、功能涂层，形状记忆材料以及传感器等领域均具有广泛的应用，特别是由生物信号触发的刺激响应型材料在生物技术应用上扮演着重要的角色。在这类材料当中，得益于DNA的高特异性，基于DNA的响应性材料已被广泛应用于生物传感，药物释放以及基因治疗。 但目前，DNA水凝胶体系设计复杂，对外部刺激的快速识别和响应都被触发信号浓度所制约，限制了其在生物传感和诊断当中的应用。

Cas12a介导的PEG水凝胶释放小分子和酶行为

美国麻省理工学院James J. Collins（通讯作者）研究小组通过将CRISPR技术与DNA水凝胶进行整合开发了一种规模化可编程的CRISPR响应智能水凝胶材料。在这一水凝胶中，Cas12a-gRNA可以特异性识别外源DNA，从而激活Cas12a以切割目标DNA以及不加区分的单链DNA (ssDNA)。在这一CRISPR技术作用下，DNA水凝胶能够解体以实现对目标DNA的响应，并可进一步用于多种药物、纳米颗粒甚至细胞的可控释放。而针对不同种类的DNA序列，该水凝胶结构具有普遍的适用性而无需重新设计结构体系。更重要的是，由于CRISPR-Cas12a切割的高效性，该水凝胶体系无需高浓度信号物触发。研究认为，该体系将生物信息转换成宏观材料的性能变化，可有效应用于法医学分析、医学诊断以及环境监测。

文献链接：https://science.sciencemag.org/content/365/6455/780

Science：水凝胶助力实现功能化血管网络

具有功能化血管内拓扑的水凝胶材料

器官通常利用血管网络来输运液体，这些血管不管是从生物物理还是生物化学的角度都是相互纠缠的，创造了难以人工合成和研究的复杂三维输运区域。针对这一挑战，莱斯大学的Jordan S. Miller和华盛顿大学的Kelly R. Stevens（共同通讯作者）等人创建了一种新的开源生物打印技术，可以在几分钟内生产出具有复杂内部结构的生物相容性水凝胶。研究发现，利用天然和合成食品染料作为光吸收剂，可在立体光刻过程中将水凝胶材料的固化限制在非常精细的层结构中，从而在几分钟内产生含有复杂和功能性血管结构的水凝胶。通过该技术制造的肺泡模型展现了精巧气道、血管等结构，这一结构不仅具有足以承受血液流动的硬度，还实现了吸气-呼气功能。除此之外，研究还成功打印了含有肝细胞的人工组织，并证明将其植入小鼠后肝细胞可继续存活。基于以上成果，研究在生物打印领域取得了突破性进展，攻克了制备复杂器官替代物的主要障碍。

文献链接：https://science.sciencemag.org/content/364/6439/458

Nature：可用于组织-器件粘合的“双面胶”

干燥的表面之间可以在瞬间进行粘合，这得益于相互之间存在的如氢键、静电作用、范德瓦尔斯力等分子间作用力。然而，如实现活体组织等湿性表面的迅速粘合却极具挑战。这是因为水分子能隔离两个表面之间的分子，减小了分子间相互作用力。传统的组织粘合剂虽然在缝合等方面具有明显的优势，但已有的液体/水凝胶组织粘合剂却依然存在着键合作用弱、生物相容性差、组织力学匹配度低和粘合成形速度慢等缺点。

DST对湿润组织及设备的干法交联机制

为了解决这些问题，麻省理工学院的赵选贺（通讯作者）课题组开发了一种新型双面胶DST，通过去除湿润组织界面之间的水分子而形成强力粘合作用。这种DST由N-羟基丁二酰亚胺酯接枝的聚丙烯酸（PAAc-NHS ester）和明胶、壳聚糖等生物可降解聚合物构成。其中，带负电的羧基能够促使DST进行水合溶胀作用，从而清除界面上的水分子并使界面干燥；同时羧基能够和组织表面形成氢键、静电相互作用等；加之NHS基团也能够与组织上的伯胺形成共价键，最终实现稳定的粘合作用。DST有良好的生物相容性和可调控的降解周期，溶胀后进一步变成水凝胶，整合了高拉伸性和机械损耗，导致断裂韧性可大于1000 J/m²。动物实验也表明，装载了药物的DST能够修复损伤组织，作为组织粘合剂展现出了颇具前景的应用价值。

文献链接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1710-5

Science：基于胶原凝胶材料打印心脏部件

胶原蛋白作为人体细胞外基质的主要成分，在维持细胞结构、功能方面具有重要的作用，是作为支架的理想材料。但基于胶原支架材料制造能够模拟组织和器官复杂结构功能的人工替代物仍然极具挑战，特别是在构建内含血管通道的功能性心肌组织方面，一直是组织工程的难点。

通过FRESH 技术进行胶原材料的高分辨率打印

卡内基梅隆大学的A. W. Feinberg（通讯作者）等人开发了一种“悬浮水凝胶的自由可逆式嵌入”（FRESH）的3D打印技术。在这一打印技术中，明胶作为衬底，利用胶原蛋白和特定细胞进行打印，并逐层沉积到明胶上。随后将温度提高，可使明胶融化，同时保持打印好的细胞-胶原结构。利用这一技术，研究制备了从毛细血管到含有瓣膜结构的完整心脏模型等各式各样的心脏部件。这些部件的分辨率可达到20微米左右，远胜于一般打印的技术。不仅如此，经过培养后，这些人造组织保持了完整的结构，并且产生了心脏的自发搏动功能。研究认为，FRESH技术为组织工程提供了一个适应性强大的平台，进一步推动了器官打印的发展。

文献链接：https://science.sciencemag.org/content/365/6452/482?rss=1

本文由NanoCJ供稿。

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