Acc. Chem. Res.综述：自组装超分子树形分子用于生物医学研究

【背景介绍】

树形分子以其独特的径向对称结构以及多价协同作用而著称，在药物递送、诊断和治疗等生物医学应用上都展现出了巨大的潜力。然而，这类化合物的合成和纯化都极其困难，限制其进一步的临床转化。为解决这一问题，法国国家科学院，艾克斯-马赛大学的Ling Peng（彭玲）团队开创性地利用两亲性树形分子通过自组装策略成功构建了非共价超分子树形分子。这类两亲性树形分子易于合成和纯化，其构建的超分子树形分子，在结构上不仅依然具有径向结构模拟共价树形分子，还能够递送药物和成像试剂用于生物医学领域。

【成果简介】

近期，法国国家科学院，艾克斯-马赛大学的Ling Peng（彭玲，通讯作者）课题组发表了综述文章，阐述了基于自组装方法构建非共价超分子聚酰胺-胺（PAMAM）树形分子的策略及其在生物医学领域的应用。该文章首先介绍了传统的树形分子及其合成策略，然后介绍了新型的非共价树形分子的自组装制备方法，并总结了超分子树形分子用于递送化学药物、核酸和成像试剂的研究，拓展了树形分子在生物医学领域的应用前景。该综述文章以题为“Self-Assembling Supramolecular Dendrimers for Biomedical Applications: Lessons Learned from Poly(amidoamine) Dendrimers”发布在国际著名期刊Acc. Chem. Res.上。

【图文解读】

图一、聚酰胺-胺(PAMAM)树形分子的化学结构和传统树形分子的结构示意图

（A）首个报导的聚酰胺-胺 (PAMAM) 树形分子1；

（B）树形分子的结构示意图，由中心核、重复的分支单元和表面官能团构成。G0: 树形分子的中心核; G1, G2, G3: 树形分子的代数，每一层称为树形分子的一代.

图二、自组装超分子树形分子模拟共价树形分子以及递送药物和核酸的示意图

（A）小的两亲性树形分子自组装成超分子树形分子, 并模拟共价树形分子；

（B）自组装超分子树形分子递送亲/疏水药物和核酸药物的示意图。

图三、树形分子的多种合成方法

（A）发散法；

（B）收敛法；

（C）发散/收敛共用法；

（D）自组装法构建非共价超分子树形分子。

图四、具有三乙醇胺内核的PAMAM树形分子2的化学结构

图五、两亲性树形分子3-5及其自组装形成的超分子树形分子用于小干扰RNA（siRNA）递送

（A）两亲性树形分子3-5的化学结构示意图；

（B）两亲性树形分子自组装形成超分子树形分子结合并递送siRNA的示意图；

（C）由3自组装形成的超分子树形分子的TEM图像；

（D）由3自组装的超分子树形分子递送siRNA, 降低小鼠肿瘤中的Hsp27 mRNA水平；

（E）由3自组装的超分子树形分子递送siRNA, 降低小鼠肿瘤中的Hsp27蛋白的表达水平；

（F）由3和4自组装的超分子树形分子在HEK293细胞中的毒性评价；

（G）由4自组装形成的超分子树形分子递送siRNA, 使得肿瘤类器官中的致癌基因Myc的表达水平降低；

（H）相比于3, 由5自组装形成的超分子树形分子能够更加高效地递送siRNA。

图六、两亲性树形分子自组装的构效关系

（A）两亲性树形分子3a-e的化学结构示意图；

（B）由两亲性树形分子3c-e自组装形成的超分子树形分子的TEM图像。

图七、两亲性树形分子8及其超分子自组装体用于小干扰RNA（siRNA）的传递和基因沉默。

（A）树形分子8的化学结构及其超分子自组装体与siRNA结合的示意图；

（B）由8自组装形成的超分子的TEM图像；

（C）siRNA/8复合物的TEM图像；

（D）递送 Tat/rev siRNA 到原代T细胞中, 降低其Tat/rev mRNA的表达；

（E）递送NKG2D siRNA到原代自然杀伤细胞中, 降低其NKG2D的表达；

（F）递送JAK1 siRNA 到原代巨噬细胞中, 降低其JAK1蛋白质的表达。

图八、树形分子8自组装用于癌症治疗中的靶向siRNA递送和基因沉默。

（A）树形分子8用于靶向递送siRNA的示意图；

（B）靶向基因Hsp27在mRNA水平的表达；

（C）靶向递送siRNA能更有效抑制肿瘤生长。

图九、自组装超分子树形分子用于抗癌药物的装载和递送。

（A）两亲性树形分子8自组装形成超分子纳米胶束具有庞大的疏水空腔，能够装载大量抗癌药物阿霉素；

（B）载药的超分子树形分子的TEM图像；

（C）超分子纳米胶束在肿瘤部位的富集情况；

（D）载药的超分子纳米胶束显著抑制肿瘤的生长；

（E）载药的超分子纳米胶束可以延长荷瘤小鼠的生存率。

图十、核苷类药物的两亲性树形分子9和10的化学结构

图十一、带有放射性核素的两亲性树形分子11、12和13自组装形成超分子纳米探针用于肿瘤的单光子发射计算断层扫描成像（SPECT）和正电子发射断层扫描成像（PET）

（A）两亲性树形分子11、12和13的化学结构及其自组装形成的超分子树形分子示意图；

（B）两亲性树形分子11（左）、12（中）和13（右）形成的超分子纳米胶束的TEM图像；

（C）注射由11（左）、12（右）形成的超分子纳米探针的荷瘤小鼠的μSPECT/CT成像图；

（D）注射由13形成的超分子纳米探针的小鼠PET成像图；

（E） 由13形成的超分子纳米探针在荷瘤小鼠中的胰腺癌富集（上），临床黄金标准成像剂[¹⁸F] FDG在胰腺癌中没有富集（下）。橙色箭头指示肿瘤位置。

图十二、在自组装超分子的内腔中包载成像剂用于生物成像

（A）由两亲性树形分子8自组装形成的超分子树形分子装载荧光染料DiR用于肿瘤荧光成像的示意图；

（B）封装在超分子树形分子8中的DiR在水中的荧光发射图谱；

（C）DiR在有机溶剂甲醇中的荧光发射图谱；

（D）DiR/8形成的超分子纳米探针的TEM图像;

（E）注射DiR/8纳米探针后的荷瘤小鼠的活体荧光成像图。

【总结】

该文章最后总结认为超分子树形分子的自组装合成策略和临床转化极具前景，但同时也存在着挑战。尽管两亲性树形分子的合成相对简单易行，但由于驱动自组装过程的是较弱的非共价作用力，因此如何增强超分子树形分子的稳定性是重要的挑战之一。特别是体内血液的稀释或者与生物大分子的相互作用可能会导致其装载的药物或制剂提早泄漏。此外，作为外来物质，超分子树形分子在体内也容易被网状内皮系统识别并清除。这些问题都亟待解决。欣喜的是，目前成熟的脂质体及超分子化学纳米药物的研究可以为发展自组装树形分子药物提供丰富经验，有望助力加速超分子树形分子在生物医学领域的应用转化。

文献链接：Self-Assembling Supramolecular Dendrimers for Biomedical Applications: Lessons Learned from Poly(amidoamine) Dendrimers.Acc. Chem. Res.,2020, DOI: 10.1021/ acs.accounts.0c00589.

通讯作者简介：

彭玲 (PENG Ling) ，女，1966年出生于中国湖南省衡阳市。法国国家科研中心(CNRS)一级主任研究员，博士生导师。本科毕业于中国南京大学化学系，师从于程镕时院士。1993年获得瑞士联邦苏黎世理工学院（ETH）博士学位，师从于著名的化学家Albert Eschenmoser教授。之后到法国斯特拉斯堡大学药学院从事博士后研究。1997年成为法国国家科研中心终身研究员，2008年晋升主任研究员，2015年晋升一级主任研究员。现是法国马赛纳米科学跨学科研究中心课题负责人。

彭玲博士近年来主要致力于研究多功能智能纳米材料在药物递送以及生物医学影像方面的应用，成功开发出自组装树状大分子仿生纳米材料，为生物医用材料领域开辟了新方向。目前已在包括《PNAS》、《Angewandte Chemie International Edition》、《J Am Chem Soc》、 《Nature Communications》、《Nature Protocols》等国际一流专业期刊上发表100多篇SCI科学论文。迄今为止，彭玲博士先后主持了法国和欧盟多项纳米生物医药科研项目。鉴于彭玲博士在化学生物学研究领域去的的突出成果，获颁2017年法国法兰西科学院“昂里×拉贝博士夫妇奖”。2020年彭玲博士成为法国化学会终生杰出会员.

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