三院院士David A. Leigh教授的分子艺术之旅：从分子打结到分子编织，造就4篇Nature\Science, 5篇Nature Chemistry

什么是分子结？

结（knot）广泛存在于人们的日常生活中，小到鞋带、绳子大至渔网、编织物，无一不跟结息息相关。试想，如果把这些绳索替换成微观尺度的分子链，打个结又会是一种什么光景呢？

这就涉及到合成化学和分子拓扑学领域最火的课题之一：分子结（molecularknots）。分子结是一种类似绳结的机械互锁分子结构，蛋白质和DNA中就存在着自然界中最常见的两种天然生成的分子结。这种分子结的存在不仅能够赋予大分子一定的弹性，而且由于其纳米级尺度，使其纳米技术中极具潜力的一类“分子积木”和构筑单元。如果科学家能够像堆乐高积木一样实现分子结的拓扑构筑，那么将在构建精密分子机器以精准装载和递送纳米粒子等领域大放异彩。

然而，人工合成分子结具有很大的挑战性，更不用说将分子编织成织物了。不仅要考虑许多复杂的物理-化学机制的平衡，而且要选对目标拓扑结构和目标分子。因此直到几年前，合成化学家们也才仅仅“打出”了几种简单的分子结：三叶结（trefoil knot），8 字结（figure-eight knot），五叶结（pentafoil knot）和双 8 字结（three-twist knot）。

图1. 人工合成的几种简单分子结：从左到右依次为三叶结，8字结，五叶结以及双8字结。

三院院士DavidA.Leigh教授的分子艺术之旅

作为分子拓扑学方向的奠基者和开拓者，英国皇家科学院、苏格兰皇家科学院院士和欧洲科学院院士DavidA.Leigh教授团队在构筑纳米结构的分子结和探索其性质和功能方向做出了卓越的贡献。

2016年，David A. Leigh教授团队在优化前期制备“五叶结”方法（Nature Chem., 2012, 4, 15-20；Nature Chem., 2014, 6, 978-982）的基础上，首次实现了结内配位金属的除去和再配位，并报道了人工合成的金属配离子对“五叶结”分子的模拟生物异构酶的催化性能。该工作以 “Allosteric initiation and regulation of catalysis with a molecular knot”为题，发表在《Science》期刊上。

图2. 金属配离子对“五叶结”分子结模拟生物异构酶的催化功能。来源：DOI: 10.1126/science.aaf3673

2017年，David A. Leigh教授团队报道了当时最复杂的首个三条“编织链”的分子结（8₁₉）Science, 2017, 355, 159-162）。该分子结是由含有192个原子连续组成的闭环形成的扭结，环上具有八个交叉点，长度约为20nm。

该工作被视为分子拓扑学领域的“里程碑”进展，虽然化学反应并不复杂，但编织出不同的分子结的意义重大。譬如，如果在高分子结构中加入分子结，则很大可能会增加材料的强度和韧性，这对于新材料开发无疑是一个极具吸引力的新方向。

图3. 分子结8₁₉的合成策略示意图。来源：DOI: 10.1126/science.aal1619

同年，该8₁₉分子结被美国化学会（ACS）评选为“2017年度分子”，而且被吉尼斯世界纪录认定为世界上最紧的分子结！

图4. 8₁₉分子结及吉尼斯世界纪录证书.

2018年，David A. Leigh教授团队再次在分子结领域实现突破，报道了立体选择性合成迄今最复杂的分子结（Nature Chem, 2018, 10, 1083-1088）。其中一个分子结由含324个原子、9个交叉点和3个具有相同手性的三叶形缠结（trefoil tangle）复合结，另一个是含3个互锁“8”字形构象大环的环状[3]索烃。这两种分子都具有高度的拓扑缠绕（w = 9），表现出类DNA超螺旋的结构特征，且该复合结分子的大小与小型蛋白质相差无几。该工作被选为当期封面文章，并为富兰克林马歇尔学院化学系的Edward Fenlon教授高度赞誉，称“化学拓扑学的未来是光明的”。

图5. 六聚环状螺旋体形成分子结的示意图以及当期Nat. Chem.封面。来源：DOI:10.1038/s41557-018-0124-6

除了合成以上这些复杂的分子结，David A. Leigh教授团队还探究了这些分子结的性质和功能。例如，作为轮烷的封端基团，实现轮烷的有效组装和解离（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 10484-10488）；分子结的紧密结构对其反应性、构象和手性表达的影响（PNAS, 2019, 116, 2452-2457）。

大爆发！2020年重磅成果频出：两篇Nature，两篇Nature Chemistry

2020年对于合成化学和分子拓扑学来说，绝对属于“大爆发”的一年。

2020年8月3日，David A. Leigh教授团队联合荷兰特文特大学Nathalie Katsonis等人首次报道了分子链打结可以逆转手性表达的宏观效应（Nature Chemistry 2020, 12, 939–944）。研究证实，分子链的打结与未打结可以动态调控，甚至反转非手性液晶中螺旋结构的螺旋性。

图6：分子链打结动态切换液晶中螺旋结构的手性表达示意图。来源：DOI:10.1038/s41557-020-0517-1

2020年8月26日，David A. Leigh教授团队首次实现在同一条分子链上打出不同的结，并构筑了具有单一拓扑手性的分子结5₂。相关研究成果以“Tying different knots in a molecular strand”为题发表于《Nature》，David A. Leigh教授为一作加通讯作者，华东师范大学为第一单位。这项工作不仅填补了分子结周期表中的重要一环，推动了分子拓扑学的发展，而且对研究可以打结的DNA和蛋白质的结构和功能有重要的指导意义。

图7. 分子结5₂的合成示意图。来源：DOI:10.1038/s41586-020-2614-0

2020年12月14日，David A. Leigh教授团队报道了第一个由分子编织方法合成的分子结7₄。研究团队通过使用阴离子模板和金属配位的辅助编织方法构筑了3 × 3的编织配合物(M₉1₆)(BF₄)₁₈（M=Zn(II) or Fe(II)），随后通过烯烃复分解反应使相应的烯烃端基正确连接，得到了7₄结。这个7₄结的拓扑结构对应于一个无尽的结，不仅是凯尔特交错的基本图案，也是最小的中国结，是佛教和印度教的八个吉祥符号之一。该工作以题为"A molecular endless (7₄) knot"发表在Nature Chemistry上，David A. Leigh教授为一作加通讯作者。这项工作为合成更复杂更高级的分子结的构筑以及聚合物的编织奠定了基础。

图8. 7₄结形成的机理示意图。来源：DOI: 10.1038/s41557-020-00594-x

时隔仅两天，2020年12月16日，David A. Leigh教授团队再次在分子编织领域取得重大突破，首次报道了二维分子织物的精准自组装！（Nature 2020, 588, 429–435）

长期以来，科学家曾多次尝试将分子构筑单元自组装成二维编织的线性有机聚合物链。理论上，利用金属模板法可以实现链节和其他纠缠结构所必需的有序缠结，从而将预编织的金属配位分子网格二维化，以形成可编织的分子材料。然而，迄今为止，尚未成功！在前期的研究基础上，David A. Leigh教授团队开发了一种金属配位的3×3分子交织网格作为合成分子结的中间体，并将编织的分子“碎片”分为一种由脂族和芳香族聚合物链交替编织的层状材料。预编织分子构筑单元缓慢沉淀，连接，最终形成堆叠和簇状薄片结构的有机分子材料。每个薄层的长度和宽度可达数百微米，但厚度仅有约4nm。该工作为聚合物二维甚至三维编织开辟了新的道路，对聚合物结构和分子拓扑学的结合具有重大的指导意义。

图9. 自下而上自组装二维分子织物4的示意图。来源：DOI: 10.1038/s41586-020-3019-9

分子结和分子编织的应用前景----分子机器

看到这里，想必大家都为David A. Leigh教授在分子结和分子编织取得的成就而惊叹！从分子打结到分子编织，造就了4篇Nature\Science和5篇NatureChemistry！

那么，这些研究成果最终的应用方向在哪呢？

答案是，分子机器！没错，就是荣获 2016 年诺贝尔化学奖的“分子机器”。分子机器，类似于宏观概念上的机器，是指在分子级别可以通过能量转化实现某种特定功能的机器，也是构筑分子机器人（Molecular Robotics）的基础模块。不同于人造机器依赖牛顿力学的基础原理，分子机器则需要以量子力学为参考标准，兼具自组装、准确可控、能量驱动选择范围广等多个优势分子机器的运转依赖于各组分之间的组装方式与相对运动，其核心的组成便是机械互锁结构的分子。

而分子结应用的一大实例就是分子笼（molecular cage）的组装，因此可以通过编织并合成分子结拓扑结构，将特定的物质（如药物）嵌套或者捕获在分子结的内部，同时分子结还能作为一种可控的分子机器，在合适的物理-化学条件下运输或者释放这些纳米药物，从而达到科学家所设想的分子机器人、纳米机器人对癌症和肿瘤的无创靶向治疗。

David A. Leigh个人简介

David A. Leigh，英国皇家科学院院士，苏格兰皇家科学院院士，欧洲科学院院士，英国皇家学会教授，上海华东师范大学特聘教授、博士生导师。1984年本科毕业于英国谢菲尔德大学，三年后便在英国谢菲尔德大学获得博士学位，导师为J. F. Stoddart教授（2016年诺贝尔化学奖得主）；1987–1989在加拿大国家研究委员会从事博士后工作。自1989年开始在曼彻斯特理工大学（MIST，现更名为曼彻斯特大学University of Manchester），开展独立的研究工作，后来历任英国华威大学（University of Warwick）讲座教授，英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）福布斯讲座教授。2012年，David A. Leigh返回曼彻斯特大学任Samuel Hall爵士讲座教授；自2017年起，任华东师范大学特聘教授。

Leigh教授作为人工仿生分子机器（Molecular Machinery）、分子马达（Molecular Motor）、分子拓扑学（Chemical Topology）方向的奠基者和开拓者，自2000年以来课题组共发表Nature、Science文章17篇，Nat. Chem.、Nat. Mater.、Nat. Nanotechnol.文章18篇以及 Angew. Chem. Int. Ed. 和 JACS 近百篇。总引用数量超过28553次，H因子91。

课题组主页：http://www.catenane.net/index.html

本文由Leo供稿。

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