哈佛大学David J. Mooney Acc. Chem. Res.:生物材料在免疫调节中的用途

【引言】

免疫系统的主要功能是检测来自外来入侵者，组织损伤或癌症的威胁，并提出应对措施，以解决威胁，恢复体内平衡并提供免疫记忆以防止第二次攻击。我们对免疫系统的日益了解为调节针对感染，癌症和自身免疫的免疫反应开辟了许多途径。然而，用于免疫调节的试剂传统上已通过推注注射全身给药，通过破坏非靶位点的稳态而导致意想不到的后果。因此，分别推注免疫激活剂和免疫抑制剂可导致全身性过度激活和过度激活。可以将大型生物材料支架放置在预期的目标部位上，以提供免疫调节剂的局部控制释放，并控制局部免疫细胞的运动和功能，从而有可能最大程度地提高治疗功效并限制全身性暴露。这些粪便已发现可用于癌症免疫治疗领域，尤其是原位癌症疫苗接种，在这些疫苗中，诸如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等因子的受控释放以及肿瘤抗原和危险信号的局部表达导致募集未成熟树突状细胞的生长，并促进其活化和抗原呈递。这些细胞最终迁移到次级淋巴器官中，在那里它们引发肿瘤特异性T细胞以清除下游肿瘤。粪便也可用于过继性T细胞治疗中，以在体外产生大量有效的抗原特异性T细胞或嵌合抗原受体（CAR）T细胞，以随后递送给患者。大型生物材料支架在癌症免疫治疗之外也发现了实用性，并且已经开发出通过调节性T细胞诱导来提高免疫耐受性并加速组织再生。这些大型生物材料支架的设计考虑了它们的生物相容性，生物降解性，输送方式，孔隙率以及治疗性货物释放的动力学。因此，已开发出许多制造生物材料支架的方法，旨在调节这些参数以获得所需的治疗效果。

【成果简介】

哈佛大学的David J. Mooney在这篇综述中讨论使用生物材料脚手架作为免疫调节的环境，并将着重于（1）已用于制造各种生物材料系统的方法，这些系统被用作免疫调节的环境，以及（2）这些生物材料系统如何用于调节免疫响应，特别是在癌症免疫治疗领域，作者将讨论大规模生物材料支架在原位疫苗接种和体外T细胞扩增中的作用。作者还将简要介绍生物材料支架在癌症以外的用途，并从耐受性和组织再生中汲取实例。该成果以题为“Biomaterials as Local Niches for Immunomodulation”发表在Acc. Chem.Res.上。

【图文导读】

图1.PLG制造过程

图2.造孔凝胶的制备

（a）可降解藻酸盐是通过分别用NaIO4和NaBH4氧化和还原未修饰的藻酸盐以形成伯醇而合成的

（b）形成孔的凝胶是通过首先将可降解藻酸盐的小液滴交联形成致孔剂而制成的

图3.点击修饰的藻酸盐冷冻凝胶的合成

图4.MSR制造

（a）水溶液中的P123自发组装成六角棒状胶束

（b）当将吸收了生物活性剂的MSRs用生理盐水载体注入体内时，它们会自发地形成大孔结构，因为流体逐渐消失，高纵横比的MSRs塌陷成松散的结构

图5.用于疫苗接种的生物材料

图6.用于耐受性的生物材料

图7.用于T细胞再生的生物材料

【小结】

使用生物材料可以进行免疫调节，从而可以控制和局部释放免疫调节剂，从而最大程度地提高治疗效果并最小化全身暴露。这些生物材料支架可以通过释放局部作用于特定组织的药物或通过募集感兴趣的细胞类型，调节这些细胞并使细胞释放进入全身循环而发挥局部和全身作用。尽管使用生物材料支架进行免疫调节有望成为一种有效的免疫调节方式，但该策略仍有许多方面尚待充分探索。尽管迄今为止开发的大多数系统都依赖于基于扩散的活性剂释放控制，但刺激响应性生物材料仍可以更精确地控制免疫调节剂释放和多种试剂的交错释放。另外，用于原位疫苗接种和耐受性的生物材料支架可能受益于对器械积累的APC亚型的更多控制。迄今为止，很少有系统可以直接在体内激活和扩增T细胞，但是这些系统有可能绕过过继T细胞疗法中体外T细胞制造的需求，并增加了体内T细胞的持久性。使用生物材料支架进行联合免疫治疗还可能产生协同效益并增强治疗效果。

文献链接：Biomaterials as Local Niches for Immunomodulation. Acc. Chem. Res.,2020, DOI: 10.1021/acs.accounts.0c00341

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