【NS精读】可以监测治疗糖尿病的隐形眼镜——“谷歌眼镜”模式卷土重来？

引言

柔性生物电子器件一直以来都是十分热门的科研方向，特别是近年来用于诊断治疗的医用柔性可穿戴器件发展迅猛。不知道大家还记不记得，几年前谷歌就曾和著名药企诺华合作制造智能隐形眼镜。与谷歌眼镜相似，谷歌设想在隐形眼镜上集成数万微型传感器，以此测量泪液葡萄糖水平，进而实现对糖尿病患者进行无线监控的目的。该项目虽然最终宣告失败，但是基于隐形眼镜实现对疾病的监控和治疗依然是科研人员追求的目标。

在诸多可穿戴医疗器件中，智能隐形被认为极具商业化前景。这是因为眼睛是直接与脑及身体脏器相连，眼球上的角膜结构就是一种与反应人体生理状况的非侵入型界面。早在2016年，就有FDA批准的产品用于检测青光眼患者的眼压。近期，韩国浦项滚球体育 大学的Sei Kwang Hahn（通讯作者）等人发展了一款远程可控的智能隐形眼镜，可以针对糖尿病患者非侵入性地监测体内葡萄糖水平并实现可控的药物递送。该项工作2020年4月24日刊登在Science Advances。

图2Hahn等人在Science Advances上发表的最新工作

隐形眼镜的制备

图3用于糖尿病监测和治疗的智能隐形眼镜结构示意图

该工作报道的隐形眼镜由五部分组成：实时的电化学生物传感器；按需给药的柔性药物递送系统（f-DDS）；谐振感应无线能量转移系统（resonant inductive

wireless energy transfer system）；带有针对便携场景的电源管理单元（PMU）的互补集成电路基微控制芯片；远程无线电通讯系统（图3）。这五部分首先被集成到聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）薄膜基质上，之后含有该薄膜基质的硅水凝胶（silicone）前驱体溶液相互化学交联并最终形成智能隐形眼镜。这一硅隐形眼镜水凝胶不仅透光率可以和PHEMA相媲美，其含水量甚至还高于商用隐形眼镜材料。进一步经过等离子体臭氧处理，硅水凝胶隐形眼镜的亲水性能够得到大幅改善，水滴能够被硅水凝胶快速吸收。下面我们就来详细分析一下各部分的作用及监测治疗效果吧。

体外实时检测泪液葡萄糖浓度

图4眼部葡萄糖传感器的体外电学检测性能

作为五个组成部分之一，电化学生物传感器起到了葡萄糖的实时监测。这一传感器由低电阻的三电极组成，可以实现电化学葡萄糖反应。为了保证泪液葡萄糖监测的灵敏度和稳定性，研究人员在工作电极上涂覆了由葡萄糖氧化酶、牛血清白蛋白（BSA）、聚乙烯醇（PVA）和壳聚糖组成的混合溶液。干燥之后，再添加戊二醛交联壳聚糖和PVA用以固定葡萄糖氧化酶和BSA（图4A）。为了证明泪液葡萄糖能够反映体内葡萄糖水平，研究人员对比了血液中葡萄糖浓度和泪液中的葡萄糖浓度，发现糖尿病兔子模型中泪液和血液一样具有高水平的葡萄糖浓度（图4B）。葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下能够分解产生过氧化氢；过氧化氢进一步分解能够产生氧气和电子。因此，正如图4C所示，葡葡萄糖浓度的变化能够改变所测到的电流大小；同时，当维生素C、尿素等分子加入到检测液中时，只会产生可以忽略不计的电流变化，证明电流检测对葡萄糖具有高度的选择性（图4D）。此外，制备的隐形眼镜被放置在PBS中长达数月的时间也不会大幅影响传感器的电化学检测性能（图4E）。

f-DDS实现按需药物释放

图5利用f-DDS系统进行按需药物递送

完成了葡萄糖监测后，需要响应葡萄糖水平进行按需地药物递送。这个功能由f-DDS系统完成。这一系统在二氧化硅层上沉淀形成金、钛电极并利用电极图案化光刻胶SU8形成蓄药池，装载药物后利用基于准分子激光器的镭射剥离技术将蓄药池集成到隐形眼镜PET薄膜上（图5A-5B）。如图5C左所示，金电极上的蓄药池被金薄膜覆盖，只有当持续施加电压时（1.8V），金薄膜逐渐溶解成氯化金离子，从而释放药物（图5C右以及5D-5E）。经过测量，而以金雀异黄酮（genistein）作为模型药物的释放率可以高达89.97 ± 37.10%（图5F-5G）。

无线电力传输以及远程通讯

图6无线电力传输和远程通讯系统示意图

为了完成传感检测和按需给药，必须得有能够提供的动力部分。在这一隐形眼镜中，通过接受线圈和外在的发射线圈之间的谐振感应偶联为功能部件提供电力传输。基于这一谐振感应偶联系统，专用集成电路（ASIC）芯片能够通过施加偏压来控制眼部葡萄糖传感器和f-DDS系统的操作，同时ASIC还能将传感器转换的监测数据序列化并利用远程通讯系统输送到外部的电脑器件进行记录分析（图6）。

智能隐形眼镜的活体诊断和治疗

图7智能隐形眼镜的活体应用

介绍完智能隐形眼镜的组成和结构之后，终于要在活体上检验这一眼镜的诊疗功能了。在针对糖尿病兔子的治疗中，便携式的传输线圈（最终可以集成到手机或等随身智能器件中）与眼镜中的接收线圈一起实现无线电力传输，之后兔子被注射胰岛素并麻醉用以戴上智能隐形眼镜（图7A）。戴上之后，如图7B所示，眼镜中的葡萄糖显示泪液葡萄糖浓度水平先是上升到30.53 mg/dl，之后由于胰岛素作用，泪液葡萄糖水平又下降恢复到16.72 mg/dl，与同时测量的血糖水平变化一致。更进一步，通过对眼镜施加电势，f-DDS系统中的金雀异黄酮可以被远程触发释放。图7C的冷冻切片荧光显示，金雀异黄酮能够达到并穿过眼部的角膜、巩膜最终达到视网膜部位。红外热成像则显示，佩戴隐形眼镜后眼部和身体其他部分没有明显的升温行为，标志着该智能隐形眼镜能够保障使用安全性。

结论

谷歌眼镜的尝试之所以宣告失败，主要是因为无法解决泪液葡萄糖和血液葡萄糖的相关性问题。而在该项工作中，Hahn等人实现了对泪液葡萄糖的实时监测，记录的数据也表明泪液葡萄糖和血液葡萄糖存在非常强的相关性。基于这一发现，Hahn课题组才设计了这一智能隐形眼镜，不仅能实时监测身体葡萄糖水平，还能实现可控的药物释放。不仅如此，通过专用集成电路芯片，该隐形眼镜还能实现无线电力传输和远程通讯。通过该眼镜释放的金雀异黄酮能够穿透角膜达到视网膜区域，其对因糖尿病引起的视网膜病变的治疗效力与玻璃体注射药物相当。因此，研究人员认为，基于这一智能隐形眼镜能够发展一系列新型的便携诊疗器件。

参考文献：Keum, D. H. et al. Wireless smart contact lens for diabetic diagnosis and therapy. Sci. Adv. 6, eaba3252 (2020).

文献链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/17/eaba3252.full

本文由nanoCJ供稿。

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