核酸纳米材料近期顶刊发文汇总

引言

DNA的双链结构具有互补性，基于这种链与链之间的互补性能够发展一列DNA基纳米材料，生物传感、水凝胶、纳米机器等方面均有广泛的应用。作为纳米技术领域的领军者，美国西北大学的Chad A. Mirkin教授深耕核酸纳米材料方向多年，在国际上享有盛誉。在这篇文章中，我们主要汇总了Mirkin课题组的近期进展，同时也报道核酸纳米材料的最新顶刊发文情况。

Mirkin课题组近期研究进展

利用DNA和MOF构建胶体晶体

MOF PAE作为胶体晶体构建的基本单元

利用核酸修饰的纳米颗粒来构建胶体晶体是实现3维超晶格的有力工具，在催化、检测等领域均均有潜在的应用潜力。目前为止，基于核酸修饰的构建模块研究基本分布于金属、金属氧化物、硫化物半导体和蛋白质等材料。近期，Mirkin团队展示了利用寡核苷酸密集功能化的锆基MOF材料（UiO-66）可以被重塑晶化形成多种结构明确的超晶格。研究人员首先利用密度梯度离心的方法得到单分散的MOF纳米颗粒，并利用直接配位策略将足够数量的DNA修饰到MOF上，通过调控修饰密度来重塑晶化，使得MOF可以组装形成超晶格结构。电子显微学和X射线散射表征都显示，修饰后的纳米颗粒颗粒形成单组分MOF超晶格、双元MOF-金单晶或者二维MOF纳米棒组装体。特别是，DNA修饰的卟啉MOF（PCN-222）不仅可以组装形成二维超晶格，还展现出了可光氧化硫醚的催化活性。研究认为，MOF基胶体晶体的构建为DNA辅助的胶体晶体构建提供了新的思路。

文献链接：Colloidal crystal engineering with metal-organic framework nanoparticles and DNA

控制DNA杂化链反应

在DNA发夹结构中引入错配能够控制DNA杂化链反应

DNA寡聚物是一种可以进行编程化的纳米尺度支架。而杂化链反应（HCR）是一种有效的DNA寡聚化（Oligomerization）手段，这种方法与链生长聚合类似，只需要非常少的DNA序列就能完成反应。然而，传统的HCR常常会造成高分散的DNA基因对，即含有单链DNA能够添加额外的单体。

因此，C. Adrian Figg等人发展了一种可控HCR法。研究通过在发夹结构中引入碱基对错配来实现对HCR的控制。首先，这一错配改性能够增加DNA中toehold结构的长度并减少stem结构长度，从而提高以互补序列作为引发剂的链置换（Strand displacement）速率；随后，在链置换过程中，发夹错配被保留并延缓该进程。通过以上两个因素作用，引发（Initiation）和传播（Propagation）过程被分化，最终实现可控的HCR寡聚化。

文献链接：Controlling the DNA Hybridization Chain Reaction

亚纳米颗粒的控制合成

聚合物纳米反应器介导亚纳米颗粒的合成

原子组成数少于300、粒径小于2纳米的纳米颗粒，通常称为纳米簇，能够具有与一般的纳米颗粒和单原子完全不同的性质特点。Mirkin课题组近年来发展了所谓“扫描探针嵌段共聚物蚀刻”技术，通过纳米反应器介导和三秒探针蚀刻可以实现2.5-60nm粒径的多元素纳米颗粒的合成。

近期，该课题组在“扫描探针嵌段共聚物蚀刻”技术的基础上发展了一种粒径小于2纳米的纳米颗粒的制备方法。研究人员设计了一种新型卟啉封端的PEO聚合物材料。在这一聚合物中，金属原子和聚合物之间存在着固定的化学计量比，因此基于此聚合物的纳米反应器能够更加均一。进一步地，以装载铂离子的聚合物作为“墨水”，利用蘸笔纳米光刻术（DPN）可以将纳米反应器的体积控制在幺升水平；经过热处理的纳米反应器就可以转变成粒径在1-5nm范围的铂纳米颗粒。不仅如此，利用这一技术，并混合不同金属卟啉封端聚合物，还能合成具有铜、镍、铂三元组分的多金属超小纳米颗粒。

文献链接：Chain-End Functionalized Polymers for the Controlled Synthesis of Sub-2 nm Particles

多金属高指数晶面异质纳米颗粒

多金属二十四面体纳米颗粒的结构表征

具有高指数晶面的多金属异质纳米颗粒是一类颇具代表性的高效催化剂。然而，由于自身结构的复杂性，这类纳米颗粒的合成一直是一个巨大的挑战。Huang等人在900-1000摄氏度的管式炉中基于合金/去合金过程合成了一系列具有异质结构的多金属二十四面体纳米颗粒。电子显微学和选取衍射检测显示，异质结构纳米颗粒的结构域均是外延对齐生长的。研究更是显示，即便金纳米颗粒是低指数晶面，合成的铂/金异质结构纳米颗粒也是高指数晶面的，包括金的结构域。此外，合金化/去合金过程中铋的产生速率和条件能够影响纳米颗粒合成过程中的结构变化。最后，结合扫描探针嵌段共聚物刻蚀技术还能调控纳米颗粒的组分，为调控纳米颗粒的结构和组成提供了新的思路。

文献链接：Multimetallic High-Index Faceted Heterostructured Nanoparticles

球形核酸的效应器机理

球形核酸的效应器机理研究

球形核酸（SNAs）是一类由短链寡核苷酸在纳米颗粒模板上共轭形成的具有纳米构造的材料。特别地，当这些短链寡核苷酸与改性的小干扰RNA（siRNA）双链一同制备SNAs时，这类SNAs可以作为single-entity转染剂和基因沉默剂，并在多种疾病模型中取得成效。然而，这类材料进行基因沉默的机理研究目前还尚未展开。因此，Yamankurt等人系统分析了涉及到SNAs的siRNA生化机理。分析揭示了纳米颗粒表面siRNA双链经过解离产生游离的siRNA，随后游离的siRNA以依赖于canonical RNA干扰机制的路径发挥功能。利用这一现象，研究还设计了一系列基于siRNA双链共价结合的SNAs，在这一SNAs中，通过分别与siRNA双链共价结合可以指数级地提高SNAs中的siRNA含量。通过提高siRNA含量，SNAs可以显著降低细胞毒性，更有利于siRNA-SNAs在细胞内外的递送行为。

文献链接：The effector mechanism of siRNA spherical nucleic acids

基于DNA的光响应胶体晶体设计

基于DNA的胶体晶体设计及其光响应机制

基于DNA的胶体晶体设计制备依赖于DNA接枝的纳米颗粒作为“可编程原子等价物（PAEs）”来产生晶化纳米颗粒超晶格。在这类组装中，内核纳米颗粒“原子”的尺寸、形貌和组分可以不依赖DNA“键”的长度、序列或者密度进行调整。不仅如此，刺激响应性的DNA“键”可以为PAEs提供对外源环境的敏感性，以此可以通过引入触发机制重构晶体的结构。Zhu等人开发了一种基于光响应DNA合成和图案化胶体晶体的新型策略。在这种策略中，这类晶体由粒径10-30纳米的金纳米颗粒与偶氮苯改性的DNA链相互连接而成。偶氮苯分子的光异构化可以赋予材料底心立方-面心立方晶化纳米颗粒晶格的可逆组装-解组装性质。此外，紫外光可以作为外部触发选择性地移除胶体晶体厘米级薄膜上的纳米颗粒，从而图案化晶体形成预设图形。

文献链接：Light-Responsive Colloidal Crystals Engineered with DNA

DNA胶体超晶格致动器

利用多价阳离子可以实现DNA胶体超晶格的可逆致动

利用可编程的DNA“键”可以功能化纳米颗粒，并使纳米颗粒组装形成具有晶体特点的有序超晶格。而在Samanta的研究中，作者利用多价阳离子与DNA键的作用来实现胶体超晶格的致动效应。多价阳离子能够在分子水平改变DNA结构，导致DNA键的长度可以在17和3纳米之间进行可逆转变，给微米级超晶格带来维度改变。研究表明，阳离子的种类、电价和浓度均影响着致动程度，例如镍离子能够引发晶体体积超过65%的可逆改变。此外，阳离子还能增加DNA“键”长度，从而提高超晶格的热稳定性。分子动力学模拟还可以显示当DNA键长达到3纳米时的DNA构象变化，并且发现阳离子能够屏蔽DNA骨架上的负电荷，从而有效促进晶体收缩。总结来说，阳离子的介入代表着一种可以改变超晶格结构和稳定性的有力策略，能够通过光、磁和力学性能的动态控制来实现多种应用。

文献链接：Multivalent Cation-Induced Actuation of DNA-Mediated Colloidal Superlattices

胍盐骨架寡核苷酸的无汞合成

固相DNG合成过程

脱氧核糖核胍（Deoxyribonucleic guanidines， DNGs）是一种以胍盐片段取代磷酸酯骨架的寡核苷酸，能够发挥与细胞穿膜肽类似的功能，增强细胞摄取能力。DNGs虽然由四种碱基组成，但能抵抗核酸酶的降解。然而，目前DNG的生产要求含毒的汞盐连续偶联以及刺激性的硫酚洗涤，极大地限制了DNG的规模化应用。

针对这一问题，Skakuj等人报道了一种基于碘的温和低成本合成DNG寡核苷酸方法。在这一方法中，生长的DNG链被首先固定到基质上，研究人员再利用碘作为温和的氧化剂来将硫脲单体偶联到5’-氨基。研究显示，利用这一方法不仅可以避免有毒试剂的参与，还通过自动化寡核苷酸合成仪可以了目前最长的DNG链。细胞实验表明，由此制备的DNG能够在无需转染剂的情况下被细胞快速摄取，同时不会对细胞造成显著的杀伤。这些结果说明DNG具有作为自转染基因调节剂以及胞内检测探针的应用前景。

文献链接：Mercury-Free Automated Synthesis of Guanidinium Backbone Oligonucleotides

胶体晶体“合金”

四种胶体晶体合金等价物及“合金”内部结构相互作用示意图

利用DNA制备胶体晶体已经被证明是一种整合三维纳米构建模块的有效策略。在这一策略中，纳米颗粒表面利用DNA密集改性后可以视为“可编程原子等价物（programmable atom equivalents，PAEs）”。目前，肃然利用互补DNA改性的纳米颗粒可以组装形成“离子相”，但还未有“合金相”组装出现。近期，Wang等人设计了一类“胶体晶体合金”。在这一工作中，互补DNA修饰的2纳米金颗粒作为电子等价物（electron equivalents，EEs）与另外两种尺寸不同的金PAEs结合形成“合金”。电子显微学和小角X射线散射表征揭示了四种胶体合金等价物的形成：间隙型、取代型、相分离型和金属间合物型。在这些胶体合金相中，PAEs占据了晶格位置，而EEs在稳定PAE晶格的同时并没有占据特定的晶格位点。因此，通过改变两种PAE的尺寸比、DNA表面包覆、化学计量比以及热退火处理过程可以可控合成不同的合金相。这一研究为胶体晶体的发展提供了新的思路。

文献链接：Colloidal Crystal "Alloys"

核酸纳米材料最新顶刊发文

ACS Nano：三维纳米构造杂化体

DNA四面体的制备和表征

结构DNA纳米技术可以制备许多具有可控结构的超小纳米材料。然而，在干燥过程中如何避免毛细作用力引发的结构损坏是DNA材料突破溶液环境的关键问题。哈佛大学的Peng Yin和匹兹堡大学的Haitao Liu（共同通讯作者）等人合作报道了一种可稳定存在于空气中的DNA材料。这一DNA四面体首先在缓冲液中合成，并沉淀在云母基质上，DNA四面体吸附乙酸双氧铀后利用乙醇水溶液反复冲洗，最后冻干得到可在无溶液环境中稳定存在的三维DNA四面体。干燥后的DNA四面体高约93纳米，可承受高达42纳牛的载荷力。不仅如此，高达9.1±5.1MPa的有效硬度和77±48MPa的杨氏模量都显示，这一DNA四面体是一种新型低密度（70.7 kg/m³）高强度材料。

文献链接：3D Freestanding DNA Nanostructure Hybrid as a Low-Density High-Strength Material

ACS Nano：分子印章实现纳米颗粒三维图案化

分子印章过程示意图

基于纳米颗粒引导形成纳米尺度结构是设计具有预设功能纳米材料的关键问题。而在原子系统，化学键可以引导原子形成分子或者晶体。受此启发，可以设计各向异性连接模块引导纳米颗粒组装形成纳米尺度结构。然而，纳米颗粒的材料维度过小，不易进行位点特异性的表面控制，限制了该技术的进一步发展。

哥伦比亚大学的Gang（通讯作者）课题组开发了一种分子冲压（印章）（molecular stamping，MOST）的方法，来图案化DNA包覆的纳米颗粒。在这一图案化过程中，配位的DNA框架作为分子印章设备，该设备将分子“墨水”——DNA序列转移并固定到纳米颗粒表面形成预设图案。当纳米颗粒经过MOST处理后，纳米颗粒表面就拥有单分子“补丁”作为具有不同亲附力的“键”。进一步地，这些纳米颗粒就被组装成预设团簇，其结构则被补丁所在位置决定。这一方法为实现纳米结构提供了单分子控制的新型思路。

文献链接：Three-Dimensional Patterning of Nanoparticles by Molecular Stamping

Angew：基于DNA框架的细胞分选器

TDFs基拓扑结构

细胞生化过程中的分子识别是具有特异性受体-配体作用的生化现象，通常出现在细胞膜上。许多研究都表明，通过在骨架和纳米颗粒上实现多重相互结合（multivalent interaction）可以显著提高弱键合配体的键合强度。然而，实现配体的化学计量和拓扑排列控制依然是一个巨大的挑战。

中科院上海应用物理研究所的Ying Zhu（通讯作者）等人基于一系列四面体DNA框架（TDFs），以此可以实现多种配体的化学计量和拓扑排列。这一多重配体的拓扑控制通过引发受体成簇完全改变了分子识别的法则，从而使得键合强度增强了10倍左右。这一基于TDFs形成的拓扑复合物的精确设计可以用于细胞图案化的键合控制，并通过控制与细胞的键合强度可以作为细胞分选器使用。这项工作为设计用于分子识别和细胞通讯的拓扑配体提供了新的思路。

文献链接：DNA Framework‐Based Topological Cell Sorters

AM:整合量子点纳米技术和DNA纳米技术

QD-SABER用于多色多循环免疫组化

免疫组织化学（IHC）能够提供在胞内环境表达的蛋白质的详细信息，是一种利用特异性抗体以及生物偶联方法的常用检测技术。尽管免疫组化技术一直在不断进步，在实现多重、灵敏、高通量单细胞分析方面依然存在困难。近期，华盛顿大学的高虓虎（通讯作者）团队整合量子点纳米技术和DNA纳米技术的优势用以改善单细胞成像技术。在这一研究中，一级抗体首先用特异的DNA序列进行编码并与目标细胞进行键合，该DNA序列同时也与ssDNA串联体进行正交锚定，随后生物素化的寡核苷酸与量子点-链霉亲和素复合物简单混合形成荧光成像剂，这一成像剂再与串联体杂化实现免疫染色以及单细胞成像。在每次杂交过程中，可以实现5-10色的量子点的快速免疫染色；同时由于一级抗体都是经过特异DNA序列编码的，因此无需将一级抗体移除就可以进行IHC检测。最后，利用酸性的甲酰胺缓冲液就可以轻易地将量子点洗脱，恢复样品用于下一轮染色和检测。

文献链接：Combining Qdot Nanotechnology and DNA Nanotechnology for Sensitive Single‐Cell Imaging

Angew：DNA纳米刻蚀技术

ApTDN-Chip芯片的工作原理

具有纳米尺度结构的微流控芯片虽然一直受到科研人员的关注，但其复杂的制造过程和高昂的成本限制了这类材料的进一步发展。近期，上海交大附属仁济医院的Gang Zhao、宋彦龄以及杨朝勇（共同通讯作者）联合报道了一种新型的“微流控芯片DNA纳米刻蚀”技术。研究人员将尺寸小于10纳米的四面体DNA结构（TDNs）作为框架制造了名为ApTDN-Chip的芯片，这一刚性DNA结构作为纳米刻蚀工具能够将结构上的适配子进行排列形成高度垂直取向。同时，DNA有限的四面体纳米结构能够有效降低传统微流控界面制备过程中的拥挤效应以及避免该过程造成的不必要取向，使得DNA核酸酶与适配子更容易接触，从而更有利于提高细胞捕捉后的释放效率。由于这一高度精确结构的存在，与单价适配子改性芯片相比，ApTDN-Chip对循环肿瘤细胞的捕捉效率提高了近60%。因此，研究认为利用这一技术能够相对简便地制备可以高效识别、捕捉以及释放循环肿瘤细胞的检测器件。

文献链接：DNA Nanolithography Enables a Highly Ordered Recognition Interface in a Microfluidic Chip for the Efficient Capture and Release of Circulating Tumor Cells

Sci. Adv.：可进行生物识别和肿瘤治疗的DNA纳米器件

DNA纳米器件的正交调节用于肿瘤细胞识别以及治疗

尽管纳米器件在药物递送领域具有广阔的应用前景，发展具有高度时空选择性的可控诊疗器件依然困难重重。针对这一巨大的挑战，国家纳米科学中心的李乐乐和赵宇亮（共同通讯作者）报道了一种新型DNA纳米器件，该器件在近红外光正交调节作用下能够实现时空精确度增强型的肿瘤识别和治疗。这一基于正交上转换纳米颗粒（UCNPs）的纳米器件将紫外光活化的适配体模块、光敏剂与UCNP进行集成，其中UCNP能够将两种近红外激发转换成正交的紫外和绿光发射，分别用于适配体和光敏剂的程序化光活化，由此实现时空可控的肿瘤靶向识别和光动力学治疗作用。不仅如此，当与免疫检查点抑制剂一同作用时，纳米器件还能有效抑制远端肿瘤。这些结果表明，该工作为疾病诊疗的精确调节提供了新的思路。

文献链接：An orthogonally regulatable DNA nanodevice forspatiotemporally controlled biorecognition andtumor treatment

本文由nanoCJ供稿。

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