不是二维材料，也不是纳米材料，这个古老的研究领域上半年竟然发了17篇NS

每隔一段时间，就会有一篇AI的文章冒出来，内容很多变，但内容很单一，“AI替代合成民工”。有机合成是一门存在在世界上很多年的研究领域，同时他也是很多工业领域的基础：比如制药等。由于对经验和人工的要求很高，有机合成也是一门费体力且费时间的研究。和大多数短平快的研究方向相比，有机合成的课题通常更加耗费时间和精力。这篇文章为大家整理了2020年上半年，Nature&Science上有机合成领域发表的17篇文章。

1.Science:铱催化的酸辅助肟的不对称氢化为羟胺

不对称氢化是在工业规模上合成手性构件的最实用方法之一。 将肟选择性还原为相应的手性羟胺衍生物仍然是一个具有挑战性的变体，因为不希望的弱氮-氧键裂解。

瑞士洛桑联邦理工学院的Nicolai Cramer研究了坚固的环金属化铱（III）配合物，带有手性环戊二烯基配体，可作为在高酸性条件下进行该反应的有效催化剂。 可以在室温下获得有价值的N-烷氧基胺，且未检测到N = O键的过度还原。 观察到高达4000的催化剂周转率和高达98：2的对映体比率。这些发现是开发具有挑战性的底物的金属催化对映选择性氢化的蓝图。

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Iridium-catalyzed acid-assisted asymmetric hydrogenation of oximes to hydroxylamines.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.abb2559)

2.Nature:内酯化作为通向β-C(sp³)-H功能化的一般途径

脂肪酸的β-CH键的功能化正作为一种有价值的合成断开连接而出现，它是对各种共轭加成反应的补充。尽管在碳-碳和碳-杂原子成键反应中努力进行β-C-H官能化，但它们仍具有许多关键的局限性，特别是对于工业规模的应用，包括缺乏单选择性，使用昂贵的氧化剂和范围有限。值得注意的是，这些反应中的大多数与没有外源指导基团的游离脂肪酸不相容。考虑到发展C–H活化反应的挑战，在每种情况下实现不同的转化都需要独立的催化剂设计和直接的基团优化不足为奇。

美国Scripps研究所的余金权报道了Pd催化的由单N保护的β-氨基酸配体实现的脂肪酸的β-C(sp³)-H内酯化。高张力和反应性强的β-内酯产品是多功能的关键，可选择性地在母体酸的β位置单价安装各种烷基，烯基，芳基，炔基，氟，羟基和氨基，从而提供了通往许多羧基的途径酸。使用廉价的叔丁基过氧化氢作为氧化剂以促进从Pd（iv）中心进行所需的选择性还原消除，以及无需柱色谱法即可简便地纯化产物，使得该反应适于吨级生产。

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Lactonization as a general route to β-C(sp3)–H functionalization.

3.Science:通过无方向的硼化对强烷基CH键的不同官能化

有机分子中强而典型的惰性碳氢键（C–H）的选择性功能化正在改变合成化学。但是，很少有初级C–H键的无方向性官能化而没有次级C–H键的竞争性官能化。烷基C–H键的硼酸酯化以前曾以这种选择性发生，但缓慢的速率要求底物成为溶剂或大量过量。

加州大学伯克利分校John Hartwig报道了一种由2-甲基菲咯啉连接的铱催化剂，具有以底物为限制剂的活性，可以使初级C–H键无规硼化，并且当不存在或封闭初级C–H键时，可以使强次级C–H硼化。所产生的碳-硼键的反应表明，这些硼基化作用如何导致在以前无法接近的有机分子位置上安装大量的碳-碳和碳-杂原子键。

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Diverse functionalization of strong alkyl C–H bonds by undirected borylation.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aba6146)

4.Nature:通过位点选择性差向异构化合成稀有糖异构体

聚糖具有多种生理功能，范围从能量存储和结构完整性到细胞信号传导和细胞内过程的调节。尽管生物量衍生的碳水化合物（例如d-葡萄糖，d-木糖和d-半乳糖）是按商业规模提取的，并且可作为可再生的化学原料和基础材料，但仍有数百种不同的单糖，通常无法从其天然物中分离出来。必须通过多步化学或酶促合成来制备。这些“稀有”糖在具有生物活性的天然产品和药物（包括抗病毒药，抗菌药，抗癌药和心脏药物）中具有突出的地位。

麻省理工的Alison E. Wendlandt通过位点选择性差向异构化反应直接从生物质碳水化合物制备稀有糖异构体。机理研究表明，这些反应是在动力学控制下进行的，是通过两个不同的催化剂介导的氢原子提取和氢原子捐赠的顺序步骤进行的。这种合成策略为此类有价值的天然化合物提供了简洁且可能广泛的途径。

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Synthesis of rare sugar isomers through site-selective epimerization.

(Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-1937-1)

5.Nature:胺-羧酸偶联体系

化学转化决定了产品的结构，进而决定了产品的性能，进而影响了复杂的宏观功能，例如药物的代谢稳定性或香水的挥发性。因此，反应选择可以影响候选分子成功或失败以满足功能目标。胺与羧酸的偶联以形成酰胺键是用于药物发现的最流行的化学反应。但是，还有许多其他方法可以将这两个常用功能组连接在一起。

密歇根大学的Tim Cernak通过计算表明胺和酸可以通过数百种假设的但合理的转化进行偶联，并且通过实验证明了十几种此类反应的应用。为了研究化学转化对特性的贡献，他们开发了一种基于字符串的表示法，并使用枚举组合方法生成了可以想象的胺-酸偶联转化图，可以使用化学信息技术绘制图表。作者发现，取决于选择的转化，产物的关键物理化学参数，例如分配系数和极性表面积，会发生很大变化。此处开发的胺-酸偶联系统的数据挖掘应该能够进行反应发现，作者通过开发在映射空间内发现的酯化反应来证明这一点。在胺-酸偶联体系中也可以发现具有不同性质的复杂分子，正如作者通过药物和天然产物的后期分散所显示的那样。

文献链接：

A map of the amine–carboxylic acid coupling system.

(Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2142-y)

6.Nature:双光驱动钯催化剂——突破羰基化反应的障碍

过渡金属催化的偶联反应已成为现代合成中最重要的工具之一。但是，这些反应的固有局限性是需要平衡操作，因为有利于通过氧化加成裂解键的因素最终会通过还原消除来抑制键的形成。

麦吉尔大学的Bruce A. Arndtsen描述了一种替代策略，该策略利用钯的简单可见光激发来以低势垒驱动氧化加成和还原消除。因此，钯催化的羰基化反应可以在环境条件下以具有挑战性的芳基或烷基卤化物和困难的亲核试剂进行，并以现在通用的方式生成有价值的羰基衍生物，例如酰氯，酯，酰胺或酮。机理研究表明，钯（0）和钯（II）中间体的同时激发是造成这种活性的原因。

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A dual light-driven palladium catalyst: Breaking the barriers in carbonylation reactions.

(Nature, 2020, DOI: 10.1126/science.aba5901)

7.Nature:叔胺合成的一般羰基烷基化胺化反应

叔烷基胺在药物和农用化学试剂，天然产物和小分子生物探针中的普遍存在刺激了其简化合成的努力。可以说，最有效的叔烷基胺合成方法是羰基还原胺化，它包括两个基本步骤：仲烷基胺与脂族醛的缩合形成全烷基亚胺离子，随后被氢化物试剂还原。通过烷基片段与原位生成的烷基亚胺离子的偶合，已经寻求了直接反应策略，以实现该反应的“更高阶”变体。然而，尽管付出了巨大的努力，但尚未成功实现“羰基烷基化胺化”。

剑桥大学Matthew J. Gaunt介绍了通过将烷基基团加成全烷基亚胺离子来合成叔烷基胺的实用方法。可见光和硅烷还原剂促进了该过程，它们触发了独特的自由基引发步骤以建立链式过程。通过醛和仲胺与烷基卤的偶合，这种操作简单，无金属且模块化的转化形成叔胺而无结构限制。这些易于获得的前体的结构和功能多样性为简化的复杂叔胺合成提供了一种灵活的灵活策略。

文献链接：

A general carbonyl alkylative amination for tertiary amine synthesis.

(Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2213-0)

8.Nature:后期氧化C(sp³)-H甲基化

通常被称为“神奇的甲基效应”，甲基的安装-特别是杂原子（α）的邻近-已显示出可大大提高生物活性分子的效能。但是，现有的甲基化方法显示范围有限，并且尚未在复杂的环境中得到证明。

伊利诺伊香槟分校的M. Christina White报告与药物支架和天然产物的后期功能化兼容的区域选择性和化学选择性氧化C(sp³)-H甲基化方法。这结合了高位点选择性和化学选择性的C–H羟基化以及温和的，对功能基团耐受的甲基化。使用小分子锰催化剂Mn(CF₃PDP)，在低负载（底物/催化剂比为200）下，可在杂环核上靶向C–H羟基化，同时保留电子中性和富电子芳基。氟或路易斯酸辅助的反应性亚胺或氧鎓中间体的形成使得能够使用温和的亲核有机铝甲基化试剂，该试剂保留了底物上的其他亲电子功能。作者在41个底物上显示了这种晚期C(sp³)–H甲基化，该底物容纳16个不同的医学上重要的核，包括富电子芳基，杂环，羰基和胺。具有竞争性位点的18个与药理相关的分子-包括药物（例如tedizolid）和天然产物-在最富电子，位阻最少的位置被选择性地甲基化。作者通过药物或其晚期前体的后期甲基化，证明了两种神奇的甲基底物的合成-核受体RORc的反向激动剂和鞘氨醇-1-磷酸受体1的拮抗剂。作者还显示了阿比特龙类似物的B环碳环的远程甲基化。在后期将这种复杂分子甲基化的能力将减少合成工作，从而加快对神奇甲基效应的更广泛探索，以寻求新的小分子治疗剂和化学探针。

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Late-stage oxidative C(sp3)–H methylation.

(Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2137-8)

9.Science:由手性阳离子控制的对映选择性远程CH活化

手性阳离子已被广泛用作有机催化剂，但它们在使过渡金属催化的过程具有对映选择性方面的应用仍然很少。尽管有类似的电荷转化策略成功实施，其中阳离子金属络合物与手性阴离子配对。

剑桥大学的Robert J. Phipps报道一种策略，使一种常见的联吡啶配体阴离子化，并将其铱配合物与衍生自奎宁的手性阳离子配对。作者已经通过对映选择性的C–H硼化作用将这些离子对配合物应用于位于碳或磷中心的双联二芳基基序的去对称化中的远距离不对称诱导。原则上，许多常见类别的配体同样适用于这种方法。

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Enantioselective remote C–H activation directed by a chiral cation.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aba1120)

10.Nature:由苯制备环己烯异构体和立体异构体

氢同位素氘（D）和氚（T）已成为化学，生物学和医学中必不可少的工具。除了将它们广泛地用于光谱学，质谱学以及机理和药代动力学研究之外，人们还对将氘掺入药物分子中产生了浓厚的兴趣。氘苯丁嗪是一种氘化药物，有望用于治疗亨廷顿氏病，最近获得了美国食品和药物管理局的批准。比较化合物的化学反应速率和氘代的化学反应速率的氘动力学同位素效应可能很重要。用氘对氢的战略替代可以影响化合物的代谢速率和代谢产物的分布，从而提高了药物的功效和安全性。氘代化合物的药代动力学取决于氘的位置。尽管在药物合成的早期和晚期均可采用掺入氘的方法，但这些过程通常是非选择性的，立体同位素纯度很难测量。

弗吉尼亚大学的W. Dean Harman描述了用于药物研究的立体选择性氘代构建基块的制备。作为概念的证明，我们证明了通过与钨配合物的结合，苯以四步方式转化为具有不同氘掺入度的环己烯。使用氘代和蛋白化的酸和氢化物试剂的不同组合，可以精确控制环己烯环上的氘代位置。总的来说，可以以十种不同的同位素异构体的形式获得独特的环己烯立体异构体。该概念可以扩展为制备功能化环己烯的离散立体异构体。这种制备作为离散立体异构体的药理活性化合物的系统方法可以改善药物的药理学和毒理学性质，并提供与其在体内的分布和代谢有关的机理信息。

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Preparation of cyclohexene isotopologues and stereoisotopomers from benzene.

(Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2268-y)

11.Science:外消旋烷基亲核体和亲电体的催化剂控制的双对映体收敛耦合

在烷基亲电体和烷基亲核体之间的碳-碳键的构建中的立体化学控制是有机合成中的持续挑战。 通过SN1和SN2途径进行的经典取代反应产生碳-碳键的能力受到限制（由于副反应，如重排和消除，作用范围不充分），并且在从易于获得的外消旋原料（外消旋产物）开始时控制立体化学的能力受到限制。

加州理工的Gregory C. Fu报道了一种手性镍催化剂，该催化剂将外消旋亲电体（炔丙基卤化物）与外消旋亲核体（β-锌酰胺）偶联，在双立体收敛过程中形成碳-碳键，从反应物的两种立体化学混合物中获得了单一的立体异构体。

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Catalyst-controlled doubly enantioconvergent coupling of racemic alkyl nucleophiles and electrophiles.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aaz3855)

12.Science:铋氧化还原催化氟化芳基硼酸酯

铋催化传统上依赖于处于固定氧化态的元素的路易斯酸性。德国马普所的Josep Cornella报道了一系列铋络合物，它们可以以类似于过渡金属的方式经历氧化加成，还原消除和金属转移。合理的配体优化（具有亚砜亚胺部分）产生了一种通过铋（III）/铋（V）氧化还原循环氟化芳基硼酸酯的活性催化剂。所涉及的不同铋物种的晶体学表征，以及对碳-氟键形成事件的机理研究，确定了结合起来以实现完整催化循环的关键特征。

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Fluorination of arylboronic esters enabled by bismuth redox catalysis.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aaz2258)

13.Nature:自动径向合成有机分子

自动化合成平台通过消除有机合成的物理障碍来加速和简化分子的制备。通过可重现和直接可比的化学过程，可以不受限制地获取生物聚合物和小分子。当前的自动化多步合成依赖于迭代或线性过程，并且在多功能性和设备使用方面需要折衷。

德国马普所的Kerry Gilmore报道了一种基于一系列连续流模块的小分子自动合成方法，这些模块在中央交换站周围呈放射状排列。使用这种方法，可以将简洁的体积暴露于所需转化所需的任何反应条件下。可以将顺序，非同时的反应进行组合以执行多步过程，从而可以使用可变的流量，在不同条件下重复使用反应器以及中间体的存储。这种全自动仪器能够进行线性和收敛合成，并且不需要在不同过程之间进行人工配置。通过执行目标的优化和多步合成，通过在线稀释改变浓度，探索抗惊厥药rufnamide的多步合成的几种策略，合成两种衍生库的18种化合物（通过不同的反应途径制备）来证明这种方法的功能。并使用相同的试剂在光化学模块中进行金属氧还原氧化碳-氮交叉偶联，而无需重新配置仪器。

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Automated radial synthesis of organic molecules.

(Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2083-5)

14.Science:全合成揭示了小分子天然产物色氨酸A中的非典型性异构现象

分子形状定义了生物学和材料环境中的功能，因此，化学家已经开发出越来越多的描述性白话语来描述这些形状。非规范的阻转异构体，即形式上微不足道但只能通过复杂的，非物理的多键扭转互变的形状定义的分子，形成了独特的阻转异构体子集，不同于规范的阻转异构体（例如，双萘基）和拓扑异构体（即具有相同连通性但分子图不同的分子）。与生物大分子相反，小分子不会表现出这种模棱两可的形状。在这个工作中，哈佛大学的Jon Clardy和Scripps研究所的Phil S. Baran通过全合成提出了肽类生物碱色氨酸红蛋白A可以是两种非经典阻转异构体之一的发现。作者设计了一种合成策略，该策略可驱动非规范性的Atrop定义的小分子的第一个位阻异构合成。

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Total synthesis reveals atypical atropisomerism in a small-molecule natural product, tryptorubin A.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aay9981)

15.Science:甲烷作为酰胺和腈的施密特型形成中的氮供体

自1923年发现以来，施密特（Schmidt）反应一直是合成酰胺和腈的一种有效且广泛使用的方法。但是，其应用常常需要使用挥发性，潜在爆炸性和高毒性的叠氮化物试剂。在这个工作中，北京大学焦宁教授报道了一个序列，其中三氟甲酸酐，甲酸和乙酸激活了大量的化学硝基甲烷，在施密特式反应中代替了叠氮化物，充当了氮的供体。该方案进一步扩大了底物的范围，以用于制备酰胺和腈的炔烃和简单的烷基苯。

文献链接：

Nitromethane as a nitrogen donor in Schmidt-type formation of amides and nitriles.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aay9501)

16.Science:紫杉烷二萜复合物canataxpropellane的全合成

Canataxpropellane属于医学上重要的紫杉烷二萜家族。最著名的同源物，紫杉酚，是当今临床上最常用的抗癌药之一。Canataxpropellane的紫杉烷骨架带有三个额外的环-C键，从而形成总共六个连续的季碳，其中四个位于环丁烷环上。 不幸的是，从自然来源中分离出卡那普丙烷是无效的。

康斯坦茨大学的Tanja Gaich报道了（-）-Canataxpropellane的全合成过程，共分26步进行，从已知中间体（对应于商业原料的29步）的总收率为0.5％。 （–）-canataxpropellane（2）的核心结构使用Diels-Alder/邻链烯烃-芳烃光环加成序列分两步组装。通过设计手性硅氧烷作为Diels-Alder反应的助剂来引入对映选择性。

文献链接：

Total synthesis of the complex taxane diterpene canataxpropellane.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aay9173)

17.Science：高活性阳离子钴（II）加氢甲酰化催化剂

钴配合物Hco(CO)₄和Hco(CO)₃(PR₃)是用于与氢和一氧化碳反应生成醛的烯烃加氢甲酰化反应的原始工业催化剂。较新的和昂贵的铑膦催化剂的活性高数百倍，并且在相当低的压力下运行。路易斯安那州立大学的George G. Stanley报道了比传统中性钴（I）催化剂活性高得多且活性接近铑催化剂的阳离子钴（II）双膦氢化羰基催化剂。这些催化剂对简单的直链烯烃具有低的直链至支链（L：B）区域选择性。但是，由于双膦配体的高烯烃异构化活性和增加的空间效应，它们对具有烷基支链的内部烯烃具有很高的L：B选择性。这些催化剂显示出长寿命和对降解反应的抵抗力。

文献链接：

Highly active cationic cobalt(II) hydroformylation catalysts.

(Science, 2020, DOI: 10.1126/science.aaw7742)

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