美国西北大学John A. Rogers院士Nature Materials：用于慢性神经界面的柔性生物电子系统材料

【引言】

近年来，可植入的生物电子系统在软生物组织界面上提供长期和积极的功能，是生物医学研究的有力工具，其可能为治疗疾病的工程方法奠定基础。其中，日趋成熟的技术如：深脑刺激器，人工耳蜗和心脏起搏器等，均采用类似的设计并被广泛使用。在这样的系统中，密封在刚性外壳中的电子模块通过绝缘电线连接到用作生物组织界面的金属电极，从而将其与周围的生物隔离。尽管这些基本体系结构在治疗全球患者方面具有重要价值，但它们并不能提供通往大量的可扩展路径，也无法在较大的弯曲表面或扩展的体积空间中进行接触。此外，用作长期稳定，高性能的电子记录和刺激接口的大脑和神经系统其他部分的工程系统，具有跨宏观区域的细胞水平分辨率，是神经科学和生物医学界广泛关注的问题。然而，在使用这样的材料来实现生物电子学中的高性能和长期稳定性方面仍然存在艰巨的挑战。内在和外在限制的综合影响包括，相对较差的电荷传输特性，有限的水渗透率和较差的结构特性（例如针孔，裂缝和晶界），代表了一些需要进一步改进的方面。

近日，美国西北大学John A. Rogers院士（通讯作者）总结了该领域的最新进展，强调了主动和被动组成材料，设计体系结构和集成方法，且这些方法在动物模型中具有广泛的实用性，具有与大脑的高性能和长期稳定的界面，并有可能应用于周围神经，脊髓，心脏等，支持必要水平的生物相容性，电子功能，生物流体的长期稳定操作和体内使用的可靠性。同时对生物电子系统进行了研究，该系统能够以高时空分辨率在大面积上进行多重电生理绘图，特别关注那些在活体动物模型中证明具有长期稳定性和在人脑尺度上可扩展到数千个通道的系统。因此，材料科学的研究将继续为该研究领域的发展提供支持。相关研究成果以“Materials for flexible bioelectronic systems as chronic neural interfaces”为题发表在Nature Materials上。

【图文导读】

图一、新兴的可植入生物电子平台作为神经界面

（a-c）柔性丝状探针；

（d-f）类似工作表的架构结构；

（g-i）开放网格的几何形状。

图二、有源半导体系统和生物流体阻挡材料用于延长设备使用寿命

（a）曲线表面柔性神经探针片的图像；

（b）多通道神经界面系统的原理图和SEM图像；

（c）具有扭结Si-NW FETs（直径80 nm），金属互连（Cr/Pd/Cr）和SU-8封装（1μm）的网状生物活性支架的SEM图像；

（d）聚酰亚胺衬底上的Si-NM晶体管阵列的照片；

（e）处于弯曲状态的LCP（厚度为50μm）层支撑的柔性Si-NM集成电路（RFIC）的照片；

（f）各种阻隔材料的WVTRs近似范围示意图。

图三、用于长期稳定的主动电子神经界面的材料和工程方法

（a）左：在聚酰亚胺(PI)上通过一层t-SiO₂到Si-NM晶体管的电容耦合传感机制；

（b）在pH为7.4的不同温度下，t-SiO₂在PBS中的溶解速率；

（c）在PBS和晶体管电极中Pt探针之间，在PBS(96°C)中浸泡10天后的Vapp的Na⁺([Na⁺])浓度和t-SiO₂的电位分布；

（d）在37°C PBS中浸泡2天后，不同层t-SiO₂（左）和三层对二甲苯/HfO₂/t-SiO₂在不同Vapp下的[Na⁺]截面；

（e）通过气孔结构（p⁺⁺-Si//t-SiO₂）传导耦合至Si-NM晶体管的感应耦合机制；

（f）在不同温度下在有和没有Au涂层的情况下p⁺⁺-Si在PBS 中溶解的体外试验；

（g）在96°C的PBS中进行浸泡测试，在1 kHz下阻抗随时间的变化；

（h）基于聚酰亚胺衬底上一层单晶SiC的柔性生物集成电子，包裹在弯曲表面。

图四、用于长期生物整合的高分辨率/可缩放神经电子系统

（a）柔性生物电子系统晶体管阵列的原理图；

（b）系统活动区域的图像；

（c）测量系统与软人造硬膜集成在一起；

（d）拥有103个位点的猴子皮层表面视觉诱发生物电位动力学

（e）采用t-SiO₂封装的可扩展系统植入大鼠的听觉皮层；

（f）在大鼠模型（R1-R5）的慢性操作过程中，不同时间间隔的泄漏电流；

（g）植入后368天内，在不同日期的两个节点处的点诱发反应；

（h，i）作为近似于人脑形状的聚合物衬底上的传感节点的微型电子元件。

【小结】

总而言之，正如本文所强调的那样，工程材料，设计构造和集成方案的进步对于开发具有长期稳定，高性能运行的，且灵活，寿命长的生物电子系统至关重要。从形状因素的角度来看，从丝状探针到柔性薄板和开放式网状结构。尽管很少有提供主动电子功能和长期运行稳定性的组合功能，但最近的工作表明在开发和使用硅基材料（例如Si，SiO₂（碳化硅，硅化物，硅化物）），可在动物模型中进行感测/刺激，其性能和使用寿命在质量上已超过现有替代产品。同时，在所有情况下，至关重要的是材料的生物相容性，材料与生物组织和细胞的界面发生免疫反应会损害生物信号的质量，从而缩短系统的有效寿命。在某些情况下，功能化的聚合物和/或药物材料可以抑制免疫原性的形成并降低感染的风险。

其他的研究机会是在支持多功能操作的电子/光电/微流体系统中，以及在编程的药理学递送和多模式感测中的选件，从而将测量和诊断与刺激和治疗相结合，作为在不同界面进行闭环操作的基础（脊髓，外周神经，心脏表面和其它器官）在所有情况下，生物相容性机制都是必不可少的，在这种情况下，柔韧性（例如弯曲到较小的曲率半径而不会受到损坏的性质）可能很有价值，但是可拉伸性（例如能够在没有损坏的情况下伸展到较大的应变水平）是优选的，以使系统能够适应自然弯曲的纹理和生命系统的时间动态运动。另外，尽管此处介绍的内容侧重于“无限”寿命中的目标，但由于围绕“瞬态电子学”概念构建的临时植入物，在提供相反行为的系统中存在着明显的材料机遇。本文也重点介绍了许多用于慢性神经界面的新兴技术和材料，它们在细胞培养，类器官和动物模型的基础研究中具有直接的实用价值，其目标不一定是在人类中使用。在将这些进步与临床实践中的实际应用联系起来时，仍然面临着严峻的挑战，在这些方面，对神经疾病的监视/治疗的记录/刺激，高时空分辨率和高保真度操作的可扩展性的要求是稳定的针对特定应用案例的化学和力学方面的生物相容性，解决这些问题主要集中在材料组成上。在大多数情况下，神经技术方面的这些以及其他正在进行的跨学科研究都涉及材料科学和材料工程。基础科学的各种主题以及在生物医学研究和人类医疗保健中产生广泛影响的潜力为基础和应用研究的新方法和新概念创造了希望。

文献链接：“Materials for flexible bioelectronic systems as chronic neural interfaces”(Nature Materials，2020，10.1038/s41563-020-0679-7)

本文由材料人CYM编译供稿。