韩国高丽大学Jong Seung Kim团队Chem. Soc. Rev.：多功能声敏剂在肿瘤声动力治疗中的应用

【引言】

光疗法，包括光动力疗法和光热疗法，具有治疗多种类型癌症的潜力。然而，要成为一种有效的肿瘤治疗方法，必须克服局部肿瘤微环境给予的穿透深度低、靶点特异性低、耐药等局限性。低强度超声作为一种非侵入性技术，在临床诊断中得到了广泛的应用。近年来，声动力治疗（SDT），一种低强度超声与化疗药物（声敏剂）的有效结合，被认为是一种有前途的癌症治疗的替代方法。由于所有已知的癌症治疗，如化疗、光动力治疗、光热治疗、免疫治疗和化疗等，都已经得到了相当程度的独立进展，足以对其他治疗方式形成实质性的补充，因此将这些治疗方法与SDT结合起来是非常合适的。

【成果简介】

近日，在韩国高丽大学Jong Seung Kim教授、苏州大学程亮教授、中国科学院理化技术研究所吴加胜副研究员、韩国淑明女子大学Min Hee Lee团队等人的带领下，总结了各种基于SDT的治疗策略，以及用于SDT的声敏剂的类型。 尽管这些材料/策略仍在开发中，但详细地讨论它们的设计、合成和表征，以及初步的生物学数据（体外和体内）是非常有必要的。其中，重点介绍了在声敏剂的类型、SDT抗癌疗效等方面的研究进展。还讨论了SDT与其他方法结合，以解决精准医学中尚未满足的需求。该成果以题为“Multifunctional sonosensitizers in sonodynamic cancer therapy”发表在了Chem. Soc. Rev.上。

【图文导读】

图1声动力疗法（SDT）的示意图

图2SDT介导的ROS生成的可能机理的示意图

图3用HSA制备纳米配合物的示意图

（a）用HSA制备三种纳米配合物（MnTTP、TiOTTP和ZnTTP）的示意图。

（b）使用SOSG作为¹O₂探针的荧光成像，在模拟组织中检测US辐射下深度激活的¹O₂生成。

（c）利用密度泛函理论绘制的MnTTP、TiOTTP和ZnTTP配合物的HOMO-LUMO图。

（d）SDT对MCF-7肿瘤异种移植的体内治疗情况说明。

（e）FHMP NPs的合成示意图。

（f）高效能光声（PA）成像引导SDT作用于肿瘤细胞/组织的多功能纳米平台示意图。

（g）RBC-HPBs/HMME/PFH纳米系统形成和治疗评估的示意图。

图4合成Tf-P NPs的示意图

（a）Tf-P NPs的合成示意图。

（b）IR780-NDs用于高效SDT的示意图。

（c）Fe³⁺/ICG@MB的制备示意图。

（d）使用US和SDT评估通过NIR FL/BL成像进行术前超声检查。

（e）APHB NPs和FL成像引导SDT的制造示意图。

（f）BBR-SDT抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路。

图5使用HTiO₂NPs的SDT示意图

（a）利用CMD对TiO₂NPs进行表面改性以制备HTiO₂。

（b）HTiO₂NPs用于SDT示意图。

（c）超声SDT后肿瘤血管的明场图像。

（d）SDT后肿瘤组织的细胞因子水平。

（e）MTNs的TEM图像（左）及其对应的高分辨率TEM（HRTEM）图像（右）。

（f）体内SDT程序的示意图。

（g）氧缺陷型的MnWO_x纳米颗粒用于增强的SDT。

（h）静脉注射MnWO_x24小时后的的小鼠CT成像和MRI成像。

（i）MnWO_x在体内清除的示意图。

图6IR780@O₂-FHMON的示意图以及强化SDT的原理

（a）IR780@O₂-FHMON的制备示意图以及强化SDT的原理。

（b）这类产氧纳米平台在体内突破缺氧特异性转运障碍、释放氧和调节缺氧、降低缺氧诱导对SDT的耐药性、提高SDT对缺氧PANC-1实体瘤的效率等方面的原理图。

（c） PMR纳米声敏剂的构建及其抗癌的MRI引导和催化氧气生成增强SDT的示意图。

（d）PMCS的合成。

（e）用于癌症治疗的PMCS的声敏过程示意图。

（f）MCN、PMCS和卟啉锌分子模型的静电势分布。

（g）Au@BP纳米杂交体用于SDT基于的联合癌症治疗。

图7Fe₃O₄@NaGdF₄：Yb：Er-HMME的示意图

（a）Fe₃O₄@NaGdF₄: Yb: Er-HMME的示意图。

（b）用（右）和不用（左）Fe@UCNP-HMME处理的产ESBL的大肠杆菌（上）和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）（下）的SEM图像。 近红外激光（980 nm）和超声功率密度分别为1 W和2 W cm^-2（10 min）。

（c）注射Fe@UCNP-HMME的小鼠。左图和右图分别在自然光和980 nm激光激发下获得的图像。

（d）含有HP和ICG的PLGA基纳米颗粒的示意图。

（e）在有光、超声（US）和WL + US（** p＜0.01）下，有无NPs时RIF-1细胞存活率。

（f）静脉注射纳米颗粒和US/Light处理后对RIF-1肿瘤生长的影响。

图8玫瑰红RB1和RB衍生物RBD2-RBD6

（a）玫瑰红RB1和RB衍生物RBD2-RBD6。

（b）与RB和RBDs孵育后的HepG2细胞共聚焦图像。

（c）用RBD2和RBD4处理后HepG2细胞的存活率。

（d）FA-GO-SLux纳米颗粒的TEM。用FA-GO-SLux、IRL（IR激光）和超声治疗可以消退肿瘤的生长。

（e）一种新的系统SDT设备。

（f） MRI脑部扫描图像。一名46岁的女性患乳腺癌并伴有脑转移。 图5/13/2011：治疗前MRI； 图6/20/2011：SPDT治疗2个周期后的MRI； 图7/30/2011：SPDT /剂量控制化疗4周期后的MRI（初始剂量：脂质体阿霉素30 mg m^-2+紫杉醇脂质体120 mg m^-2）。

图9MnO_x/TiO₂-GR-PVP纳米复合材料的示意图

（a）MnO_x/TiO₂-GR-PVP纳米复合材料的示意图。

（b）TiO₂和MnO_x在GR表面生长的3D示意图。

（c）钙黄绿素AM和碘化丙啶PI在不同处理后染色的4T1细胞的共聚焦显微镜图片。

（d）通过铝还原制备B-TiO_2-x-PEG。

（e）不同处理后4T1细胞的相对存活率。

（f）在NIR-II二区窗口照射和US作用下4T1荷瘤小鼠的时间依赖性肿瘤体积曲线。

图10Au NPL@TiO₂协同PTT/SDT治疗HeLa细胞的示意图

（a）Au NPL@TiO₂协同PTT/SDT治疗HeLa细胞的示意图。

（b）不同处理后的Au NPL@TiO₂纳米结构和TiO₂壳纳米颗粒对HeLa细胞的存活率影响。

（c）不同样品处理及1064 nm激光照射或用SDT开4min/关1min照射小鼠肿瘤相对生长曲线，重复5次。

（d）PCPT的主要合成步骤和抗肿瘤机制。

（e）相同的Cu摩尔浓度在808 nm激光照射下的温度升高曲线。

（f）在N₂环境中，Pt-CuS在250 mM H₂O₂浓度下产生O₂。

（g）各种治疗结束时小鼠肿瘤的重量。

图11仿生载体被开发用于联合SDT-化学疗法治疗癌症

（a）仿生载体（Lipo-Ce6/TPZ@MH）被开发用于联合SDT-化学疗法治疗癌症

（b）CCM-HMTNPs/HCQ通过自噬调节策略来增强SDT。

图12靶向纳米平台用于联合SDT-化学疗法治疗癌症

图13SDT、化学疗法和其他治疗策略的联合治疗

（a）PCF-MBs用于SDT-PDT-化疗联合治疗肿瘤。

（b）DOX/Mn-TPPS@RBCs用于SDT-Ferryl/Hb-化疗联合治疗肿瘤。

图14PtCu₃纳米笼的示意图

（a）PtCu₃纳米笼的示意图。

（b）PtCu₃-PEG纳米笼在细胞中的CDT和SDT效应。

（c）携带4T1的小鼠的CDT增强的SDT。

图15无任何封装的钙钛矿薄膜和器件的稳定性

（a）HMME/MCC-HA纳米颗粒的示意图。

（b）HMME/MCC-HA在不同pH值下，在超声(US)照射下释放HMME。

（c）注射MCC和MCC-HA前后组织的US图像（1 W cm^-2，1 min）。

（d）不同治疗后的肿瘤生长曲线。

图16Lip-AIPH的示意图

（a）Lip-AIPH的示意图。

（b）MCF-7在有无US（1.0 MHz，2.5 W cm^-2，10 min）的不同浓度的Lip-AIPH的细胞存活率（*** P = 0.0001）。

（c）携带MCF-7荷瘤小鼠的超声图像（1.0 MHz，2.5 W cm^-2，10 min）（比例尺：2 mm）。

（d）面板（c）中US信号的平均值（** P＜0.001，*** P＜0.0001）。

（e）各组MCF-7荷瘤小鼠的肿瘤生长情况。

图17TPZ/HMTNPs-SNO的示意图

（a）TPZ/HMTNPs-SNO的示意图。

（b）在US（1 W cm^-2）下注射生理盐水和HMTNPs-SNO的肿瘤的US图像。

（c）不同治疗方法后小鼠的肿瘤体积。

图18SDT联合免疫治疗法

（a）各治疗组肿瘤生长与时间的关系。

（b）各治疗组的Kaplan-Meier生存曲线。

（c）HMME/R837@Lip的构建。

（d）HMME/R837@Lip用于联合免疫佐剂的声敏剂与检查点阻断协同SDT免疫疗法。

（e）荷瘤小鼠经不同处理后的原发性和远处肿瘤生长曲线。

（f）抗菌纳米囊泡的设计以及用于联合SDT-免疫联合治疗细菌。

【小结】

近年来，SDT已成为癌症治疗的一种替代方法。SDT由三种不同的成分组成，这些成分是无毒的，它们分别是声敏剂、氧气和US。SDT介导毒性的可能机制包括活性氧的生成，通过烷氧基和/或过氧化基导致脂质过氧化。由于声敏剂的作用，细胞膜变得不稳定，因此它更容易受到剪切力或US增强的药物穿过癌细胞膜（也被称为声敏化）的影响。到目前为止，已经有卟啉类似物、氰化物、天然产物和混合材料等声敏剂已经被用于SDT。与无机材料相比，有机材料具有良好的生物降解性，因此在开发具有潜在临床应用前景的高效癌症治疗药物方面将发挥重要作用。此外，大多数报道的声敏剂也被用作光敏剂，这意味着皮肤敏感性（PDT中的严重副作用）仍然是SDT中需要解决的问题。虽然SDT解决了PDT穿透率低的问题，但肿瘤缺氧仍然阻碍了SDT的效率。提高肿瘤部位氧气水平的策略，包括携氧材料、肿瘤微环境中分子氧的原位生成、低氧活化化疗药物联合SDT等已被探索并显示出明显的治疗效果。通过不同的策略，如增强肿瘤靶向性、辅助药物释放/激活、光介导的热效应等，将SDT与PTT、化疗、气体治疗、免疫治疗等联合应用，以提高疗效。遗憾的是，在某些文献报道中，他们只关注低强度US的能力，而没有关注化疗药物影响局部生物分布和药代动力学的特征化学效应。未来的努力必须致力于开发新的声敏剂，使其具有更好的活性氧生成能力，特别是那些只能在肿瘤微环境中激活的声敏剂。此外，结合SDT和重新利用最初为癌症以外的疾病开发的药物的方法，可能是抑制肿瘤生长和高效治疗肿瘤有希望的方法。考虑到与其他治疗方式相关的局限性，与SDT的联合策略可能具有更高的临床应用潜力。从临床角度看，仍有许多因素有待优化。我们希望，通过强调这一领域的最新进展，我们将激励科学界为在癌症治疗方面产生重大影响作出密集努力。

文献链接：Multifunctional sonosensitizers in sonodynamic cancer therapy（Chem. Soc. Rev.，2020，DOI:10.1039/C9CS00648F）

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