反斯托克斯发光哪家强？上转换发光材料最新成果速递

稀土掺杂的上转换纳米发光材料（UCNP）可以将低频光子转化为高频光子，通常是近红外光激发、可见光发射，这种独特的光学性质使其具有良好的生物学、医学应用前景。近年来，UCNP已经在生物成像、癌症治疗、传感等领域取得了重要进展。本文总结了科研界学术大牛在上转换发光材料领域的最新成果，希望对从事上转换发光材料相关领域的你有所启发。

陈学元（中国科学院福建物质结构研究所）

1. Angew. Chem. Int. Ed.氧化石墨烯修饰的镧系元素纳米探针用于肿瘤靶向的可见/ NIR-II发光成像

合成对生物成像具有分子识别能力的亲水性镧系元素掺杂纳米晶体（Ln³⁺-NCs）仍然是急需解决的问题之一。中国科学院福建物质结构研究所陈学元课题组提出了一种有效的策略解决该问题，即通过将Ln³⁺-NCs封装在氧化石墨烯（GO）中。通过优化GO尺寸和NaYF₄：Yb，Er @ NaYF₄的核-壳结构来制备单分散NCs @ GO，从而结合了纳米晶强烈的可见/近红外II（NIR-II）发光以及GO独特的表面性质和生物医学功能。该纳米结构不仅具有广泛的溶剂分散性、有效的细胞吸收能力和出色的生物相容性，而且还可以使用各种试剂（例如DNA、蛋白质或纳米颗粒）进行进一步修饰，而无需繁琐的程序。在该实验中证明NCs @ GO可以实现同时的细胞内跟踪和microRNA-21可视化，以及在1525 nm处实现体内靶向肿瘤的NIR-II成像。该方法为合成具有可定制的表面属性和生物医学功能的纳米探针提供一种新的见解，这成像和治疗应用具有重要意义。^[1]相关成果以“Graphene-Oxide-Modified Lanthanide Nanoprobes for Tumor-Targeted Visible/NIR-II Luminescence Imaging”为题，发表在Angew. Chem. Int. Ed.。

图一：纳米晶的合成示意图及表征图

2. Adv. Sci. 近红外双激发上转换材料用于胞内比例型检测

细胞内检测对于生物学研究和临床诊断是非常需要的，但是发展具有非侵入性、敏感性和准确性的定量分析仍然是需解决的问题。中国科学院福建物质结构研究所陈学元课题组提出了通过染料敏化上转换探针的设计和使用专用的近红外双激光共聚焦显微镜进行比率式细胞内检测的近红外（NIR）双激发策略。NIR染料IR808是细胞内分析物次氯酸盐的识别剂，并被作为能量供体；Yb，Er掺杂的NaGdF₄上转换纳米颗粒被用作纳米探针中的能量受体。有效的依赖于分析物的能量转移和低背景发光使纳米探针具有超高的灵敏度。通过以980 nm激发的非分析物依赖性上转换发光（UCL）作为自校准信号，减轻来自环境波动的干扰。实验证明了双808/980 nm激发比例UCL可定量测定细胞内次氯酸盐的水平，确定了在没有外源刺激的情况下在活的MCF-7细胞中仅具有纳摩尔浓度的次氯酸盐。这种基于染料敏化UCL探针的NIR双激发比率测量策略可以扩展到其他检测中，通过定制反应性NIR染料来检测各种细胞内分析物，这为探测活细胞中的生化过程和诊断疾病提供了有希望的工具。^[2]相关成果以“A Strategy of NIR Dual-Excitation Upconversion for Ratiometric Intracellular Detection”为题，发表在Adv. Sci.。

图二：NIR染料敏化上转换纳米探针中依赖分析物的能量转移示意图

3. Angew. Chem. Int. Ed. 使用时间分辨的发光镧系元素纳米探针直接检测全血中的循环肿瘤细胞

循环肿瘤细胞（CTC）的检测对于早期癌症诊断和癌症转移评估至关重要。然而，由于血液中CTC的浓度很低，灵敏检测CTC仍然具有挑战性。中国科学院福建物质结构研究所陈学元课题组报道了使用发光镧系元素纳米探针构建一种超灵敏平台用于直接检测CTC。该纳米探针被设计用来识别癌细胞上皮细胞的粘附分子，从而允许通过增加溶解时间的分辨光致发光（TRPL）信号放大，并消除了短暂的自发荧光干扰。该方法可以直接检测血液中的乳腺癌细胞，检测限仅为96孔板的1个细胞/孔。在癌症患者中可以检测到血液中的CTC（≥10 cell mL^-1），检出率为93.9％（14/15患者）。这种具有出色实用性的超灵敏检测平台可能为早期癌症诊断和预后评估提供有效的策略。^[3]相关成果以“Direct Detection of Circulating Tumor Cells in Whole Blood Using Time-Resolved Luminescent Lanthanide Nanoprobes”为题，发表在Angew. Chem. Int. Ed.。

图三：NaEuF₄纳米粒子功能化和CTC测定过程的示意图

李乐乐（国家纳米科学中心）

4. J. Am. Chem. Soc. 上转换金属有机框架的近红外光触发组合低氧肿瘤光动力学/化学/免疫治疗工程

金属有机骨架（MOF）作为光动力疗法（PDT）的纳米光敏剂具有巨大的潜力。但是，PDT中此类MOF的使用受到短波长光的组织穿透深度浅和氧依赖性机制的限制，该机制使其不足以治疗缺氧性肿瘤。为了克服这些局限性，国家纳米科学中心赵宇亮和李乐乐课题组合理设计了核-壳上转换纳米颗粒@卟啉MOF（UCS）用于抗缺氧肿瘤的联合治疗。通过UCNPs表面工程和随后的种子介导的生长策略，高产量地合成了UCS。异质结构允许从UCNP核心到MOF外壳的有效能量转移，这使近红外（NIR）光触发的细胞毒性活性氧物种产生。将低氧激活的替拉扎明（TPZ）封装在异质结构的MOF壳的纳米孔中，以产生最终的构建体TPZ / UCS。实验证明了TPZ / UCSs代表了一种有前途的系统，可通过NIR光诱导的PDT和缺氧激活的化学疗法相结合，在体内外实现癌症治疗。该纳米平台与抗编程死亡配体1（a-PD-L1）治疗的整合通过产生细胞毒性T细胞的特异性肿瘤浸润，促进了放疗远端效应，从而完全抑制了未经治疗的远处肿瘤的生长。这项工作突出了将NIR光触发的PDT和缺氧激活的化学疗法与免疫疗法相结合的强大纳米平台，以克服当前肿瘤治疗的局限性。^[4]相关成果以“Engineering of Upconverted Metal−Organic Frameworks for Near-Infrared Light-Triggered Combinational Photodynamic/Chemo-/Immunotherapy against Hypoxic Tumors”为题，发表在J. Am. Chem. Soc.。

图四：TPZ / UCSs的结构及其近红外光触发的PDT和缺氧激活的化学疗法与免疫疗法用于肿瘤治疗示意图

5. Angew. Chem. Int. Ed. Nd³⁺敏化的上转换金属有机框架用于线粒体靶向的放大光动力疗法

镧系元素掺杂的上转换纳米粒子在NIR光激发下可以发出高能UV或可见光，这对于NIR介导的光调节的生物传感、神经活动和生物医学具有重要意义。国家纳米科学中心李乐乐和赵宇亮课题组报道了基于金属有机框架（MOF）和上转换光化学与细胞器靶向策略相结合的线粒体特异性808 nm NIR光激活光动力疗法（PDT）系统的设计和合成。该系统是通过在Nd³⁺敏化的上转换纳米颗粒上生长卟啉MOF从而获得具有进一步不对称功能化MOF域表面的Janus纳米结构。PDT纳米平台允许使用808 nm NIR光进行光敏化，可以有效避免激光辐照引起的过热效应。线粒体靶向可通过线粒体膜去极化和内在凋亡途径的启动来扩大PDT的功效。这项工作阐明了MOF的混合工程技术以克服其当前对PDT的限制。^[5]相关成果以“Nd³⁺-Sensitized Upconversion Metal-Organic Frameworks for Mitochondria-Targeted Amplified Photodynamic Therapy”为题，发表在Angew. Chem. Int. Ed.。

图五：NIR光激活的、线粒体靶向的上转换MOF用于放大PDT的示意图

6. Chem. Sci.光致变色上转换纳米结构：可激活的生物成像和双近红外光编程单线态氧生成

生物学研究和精密医学对单线态氧（¹O₂）生成的精确控制是非常重要的。国家纳米科学中心李乐乐和赵宇亮课题组设计并合成了一种纳米结构以双NIR光可编程方式生成¹O₂，同时转移到治疗窗口。纳米结构是通过介孔二氧化硅包覆的上转换纳米粒子（UCNPs）而构建的，其中卟啉光敏剂共价嵌入二氧化硅壁内，而NIR（808 nm）响应的二芳基乙烯（DAE）光致变色开关被封装到硅纳米管的纳米孔中。用980 nm NIR光照射时，UCNP核心吸收低能光子，并将能量转移到二氧化硅壁中的PS，从而有效地产生¹O₂。通过用不同的NIR波长（808 nm）进行辐射来远程控制980 nm NIR光的光敏活性。当封装在纳米孔中的DAE处于封闭形式时，抑制了¹O₂的产生，而用808nm NIR光照射纳米结构会导致DAE转变为开放形式，从而能够完全恢复被激发的980 nm NIR光¹O₂产生能力。NIR光介导的纳米结构按需“激活”用于生物成像和可控光动力疗法已在体外和体内得到证实。^[6]相关成果以“A photochromic upconversion nanoarchitecture: towards activatable bioimaging and dual NIR lightprogrammed singlet oxygen generation”为题，发表在Chem. Sci.。

图六：980 nm NIR光敏化的UC @ PS / C-DAE纳米结构的示意图

7. Nat. Commun. NIR光介导选择性触发上转换纳米粒子免疫装置的抗肿瘤免疫

免疫调节疗法正在成为癌症的范式转变疗法，癌症免疫疗法仍伴有肿瘤外毒性和自身免疫不良反应，因此迫切需要开发高时空精度和安全性智能系统来调节免疫反应。国家纳米科学中心李乐乐课题组报道了一种可激活的工程免疫设备，该设备可通过近红外（NIR）光在体外和体内远程控制抗肿瘤免疫力。免疫装置由可紫外光激活的免疫刺激剂和上转换纳米粒子组成，上转换纳米粒子用作换能器将装置的光敏性转移到NIR窗口。受控的免疫调节允许在肿瘤内产生有效的免疫反应而不会干扰身体其他部位的免疫，从而在降低全身毒性，同时保持抗肿瘤功效。免疫装置提供了一种非侵入性策略，以较高的时空精度来远程控制免疫调节活性，可以降低系统毒性来个性化抗肿瘤功能。该方法将为下一代免疫治疗系统的未来发展增加一种新的见解。^[7]相关成果以“NIR-light-mediated spatially selective triggering of anti-tumor immunity via upconversion nanoparticle-based immunodevices”为题，发表在Nat. Commun.。

图七：光激活免疫装置示意图

刘志洪（武汉大学/湖北大学）

8. Anal. Chem. HOCl激活和血脑屏障渗透性上转换纳米探针监测神经炎症

对于神经系统疾病的解释和治疗迫切需要一种可靠的实时跟踪神经炎症进展的工具。武汉大学/湖北大学刘志洪课题组设计了一种具有NIR发射的血脑屏障渗透性和HOCl激活的上转换纳米探针用于体内神经炎症的可视化研究。该上转换纳米探针由三部分组成：上转换纳米颗粒（UCNPs）作为信号单元，Cy-HOCl染料充当UCNPs的能量受体和HOCl的识别单元，以及使探针具有生物相容性和血脑屏障渗透性的两亲聚合物。静脉内注射给小鼠后，该探针通过低密度脂蛋白受体相关蛋白介导的胞吞作用穿过血脑屏障，然后在神经炎症过程中被过量产生的HOCl刺激恢复荧光。该探针能够区分低密度脂蛋白受体相关蛋白诱导的神经中的炎症和大脑的正常状态，并监测脑卒中小鼠中神经炎症的进展，从而为神经炎症的无创和可视化评估提供了实用工具。^[8]相关成果以“Monitoring Neuroinflammation with an HOCl-Activatable and Blood-Brain Barrier Permeable Upconversion Nanoprobe”为题，发表在Anal. Chem.。

图八：低密度脂蛋白受体相关蛋白介导的内吞作用以及神经炎症区域对HOCl探针响应的示意图

9. Adv. Funct. Mater. 消除染料敏化的上转换材料在水相中的障碍实现体内高对比度的深层成像

尽管上转换纳米粒子（UCNPs）因其独特的光物理特性而受到越来越多的关注，但由于Ln³⁺的吸收系数低，它们具有发光效率低的瓶颈。由于显着提高的光吸收能力，染料敏化作用在有机溶剂中提供了上千倍的上转换发光（UCL）增强，但是到目前为止，在未知的限制因素下，水相中的UCL敏化作用不到20倍。武汉大学/湖北大学刘志洪课题组报道了通过精细调节染料性质及其与UCNPs的组装方式可以改变敏化效率。UCNPs表面上的染料聚集出现聚集猝灭效应，从而限制在水相中UCL的敏化效率。通过利用疏水相互作用来制备染料敏化的UCNPs，染料分子可在疏水层中自由扩散，并且能有效的避免染料分子的聚集。通过精细调整染料的结构将其吸收带与UCNPs的发射带分开，从而减轻从Ln³⁺到染料的能量反向转移，进一步促进了UCL的敏化作用，并在水相中实现了UCL增强超过600倍以上。利用体内生物成像技术，研究了这种UCNPs的性能，其具有良好的生物相容性和较高的信号对比度。^[9]相关成果以“Removing the Obstacle of Dye-Sensitized Upconversion Luminescence in Aqueous Phase to Achieve High-Contrast Deep Imaging In Vivo”为题，发表在Adv. Funct. Mater.。

图九：探究限制水相中染料敏化UCL的关键因素

10. Chem. Commun. NIR发射量子点对上转换发光的靶标调制敏化：构建上转换生物传感器的新策略

染料敏化以增强上转换发光（UCL）是因为染料的吸光度高于镧系元素离子，染料可以吸收光子的能量，并通过非辐射能量转移过程将其激发态能量转移到UCNPs。由于大多数NIR染料的量子产率低且斯托克斯位移小，因此使用合适的NIR染料作为敏化剂是急需解决的问题之一。武汉大学/湖北大学刘志洪课题组提出了一种新的策略：基于量子点直接增强UCL构建上转换生物传感器用于检测凝血酶。选择在980 nm附近具有强发射的Ag₂Se量子点作为能量供体和敏化剂，以匹配Yb³⁺的吸收。假设目标凝血酶使它们紧密接近，Ag₂Se量子点能够从激发光中收集能量并将其激发态能量通过非辐射能量转移过程转移到Yb³⁺。为了避免这两种纳米颗粒之间的相互作用并促进随后的生物学修饰，将它们都用羧基官能化，两种凝血酶适体分别通过DNA末端修饰的氨基共价连接到UCNPs和Ag₂Se 量子点的表面。引入的凝血酶将同时与这两个适体结合并形成凝血酶-适体复合物，从而缩短了Ag₂Se量子点和UCNP之间的距离并触发了能量转移，UCNPs的UCL增强取决于凝血酶的浓度。该策略采用其他识别模式可扩展到其他分析物，这为生物医学研究和临床中提供一种新的诊断方式。^[10]相关成果以“Target-modulated sensitization of upconversion luminescence by NIR-emissive quantum dots: a new strategy to construct upconversion biosensors”为题，发表在Chem. Commun.。

图十：基于Ag₂Se量子点对UCL的增强调节用于凝血酶检测的示意图

11. ACS Appl. Mater. Interfaces以量子点为敏化剂的上转换系统：改进的光致发光和PDT效率

上转换纳米粒子（UCNPs）是生物成像和光疗的潜在平台，但是由于镧系元素离子的微弱吸收性和低量子产率而导致亮度受限。为了解决这个问题，武汉大学/湖北大学刘志洪课题组提出使用半导体量子点作为Nd³⁺/ Yb³⁺共掺杂UCNPs的光敏剂构建UCNPs的能量级联的策略。Ag₂Se量子点在808 nm处具有很强的吸收作用，充当有效的天线，并通过共振能量转移过程将其能量转移到Yb³⁺，从而大大增强了UCNP的发光。将该纳米复合材料与玫瑰红结合，并用于光动力疗法。体外和体内研究均表明，引入量子点显着改善了治疗性能。该研究表明，具有优异光物理性质的Ag₂Se量子点可以成为克服UCNPs缺点并进一步扩展其应用前景。^[11]相关成果以“Upconversion System with Quantum Dots as Sensitizer: Improved Photoluminescence and PDT Efficiency”为题，发表在ACS Appl. Mater. Interfaces。

图十一：量子点敏感的Nd³⁺/ Yb³⁺共掺杂的上转换纳米材料中能量转移过程及UCNPs-量子点与光敏剂结合用于PDT的示意图

参考文献：

1. Song X., Li S., Guo H., You W., Shang X., Li R., Tu D.,Zheng W., Chen Z., Yang H.,Chen X., Graphene-Oxide-Modified Lanthanide Nanoprobes for Tumor-Targeted Visible/NIR-II Luminescence Imaging. [J] Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 18981-18986.
2. Ke J., Lu S., Shang X., Liu Y., Guo H., You W., Li X.,Xu J., Li R., Chen Z., Chen X.,A Strategy of NIR Dual-Excitation Upconversion for Ratiometric Intracellular Detection. [J] Adv. Sci. 2019, 6, 1901874.
3. Guo H., Song X., Lei W., He C., You W., Lin Q.,Zhou S., Chen X.,Chen Z., Direct Detection of Circulating Tumor Cells in Whole Blood Using Time-Resolved Luminescent Lanthanide Nanoprobes. [J] Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12195-12199.
4. Shao Y., Liu B., Di Z., Zhang G., Sun L., Li L.,Yan C., Engineering of Upconverted Metal-Organic Frameworks for Near-Infrared Light-Triggered Combinational Photodynamic/Chemo-/Immunotherapy against Hypoxic Tumors. [J] J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 3939-3946.
5. Liu C., Liu B., Zhao J., Di Z., Chen D., Gu Z., Li L., Zhao Y., Nd³⁺-Sensitized Upconversion Metal-Organic Frameworks forMitochondria-Targeted Amplified Photodynamic Therapy. [J] Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 2634-2638.
6. Mi Y.,Cheng H.,Chu H., Zhao J., Yu M., Gu Z., Zhao Y., Li L., A photochromic upconversion nanoarchitecture: towards activatable bioimaging and dual NIR lightprogrammed singlet oxygen generation. [J] Chem. Sci., 2019, 10, 10231-10239.
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8. Zhang M., Zuo M., Wang C., Li Z., Cheng Q., Huang J., Wang Z.,Liu Z., Monitoring Neuroinflammation with an HOCl-Activatable andBlood-Brain Barrier Permeable Upconversion Nanoprobe. [J] Anal. Chem. 2020, 92, 5569-5576.
9. Liang T., Wang Q., Li Z.,Wang P., Wu J., Zuo M., Liu Z., Removing the Obstacle of Dye-Sensitized UpconversionLuminescence in Aqueous Phase to Achieve High-Contrast Deep Imaging In Vivo. [J] Adv. Funct. Mater. 2020, 1910765.
10. Yu T.,Wei D.,Li Z., Pan L., Zhang Z., Tian Z., Liu Z., Target-modulated sensitization of upconversion luminescence by NIR-emissive quantum dots: a new strategy to construct upconversion biosensors. [J] Chem. Commun., 2020, 56, 1976-1979.
11. Song D.,Chi S., Li X.,Wang C., Li Z., Liu Z., Upconversion System with Quantum Dots as Sensitizer: Improved Photoluminescence and PDT Efficiency. [J] ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 41100-41108.

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