施剑林院士团队 Adv. Mater.：利于金属有机框架（MOF-Fe）Fenton纳米剂与抑制自噬作用，从而协同治疗癌症

【背景介绍】

众所周知，活性氧（ROS）是由于氧气的不完全还原反应形成的一系列分子，其包括超氧阴离子（O₂^•−）、过氧化氢（H₂O₂）、羟基自由基（•OH）等。同时，由于细胞代谢改变，ROS（特别是H₂O₂）在癌细胞中是过表达的，以支持其恶性增殖。通过消除氧化还原稳态以优先杀死癌细胞，作为一种高级抗肿瘤疗法的被广泛关注。因此，一般考虑是利用氧化还原化学来促进细胞内H₂O₂转化为•OH，从而仅在癌细胞内出现强力的氧化损伤。其中，利用纳米催化药物可在癌细胞中特定地引发Fenton或Fenton-like反应，从而将H₂O₂转成高毒性的•OH，可有效杀死周围的细胞蛋白和细胞器。

然而，癌细胞通过自噬，可以食用和消化这些有毒蛋白质和受损的细胞器，从而抑制了上述效果。此外，自噬降解产生的氨基酸、乙酰辅酶A和丙酮酸，将通过anaplerotic反应补充三羧酸循环中间体，从而支持线粒体代谢和癌细胞的生物合成，赋予它们额外的生存能力。因此，在有效产生Fenton或Fenton-like反应时，应同时出现适当的干预措施来干扰自噬降解过程，以提高治疗癌症的效果。

【成果简介】

基于此，中国科学院上海硅酸盐研究所的施剑林研究员和陈雨研究员（共同通讯作者）联合报道了在通过纳米催化药物产生ROS中，采用了一种药理学自噬抑制的策略，以增强ROS诱导的氧化损伤协同治疗癌症。利于含铁（Fe）的金属有机骨架[MOF(Fe)]纳米催化剂作为过氧化物酶模拟物，用于催化癌细胞内过表达的H₂O₂转化为高毒性的•OH，同时氯喹（CQ）用于使溶酶体脱酸并抑制自噬，从而切断癌细胞在严重氧化应激下的保护途径。在纳米催化治疗过程中，癌细胞无法提取其成分以使其解毒和增强自身，最终在ROS诱导出现严重的氧化损伤。通过体外和体内实验结果都证实了纳米催化疗法与自噬抑制之间的协同作用，表明这种联合策略适用于放大肿瘤特异性的氧化损伤，并且为将来设计治疗方案提一种新思路。研究成果以题为“A Metal-Organic Framework (MOF) Fenton Nanoagent-Enabled Nanocatalytic Cancer Therapy in Synergy with Autophagy Inhibition”发布在国际著名期刊Adv. Mater.上。

【图文解读】

图一、材料化学和治疗概念的示意图

图二、NH₂-MIL-88B(Fe)纳米催化药物的表征
（a-c）NH₂-MIL-88B（Fe）的TEM图像；

（d-e）NH₂-MIL-88B（Fe）的XPS光谱；

（f）NH₂-MIL-88B（Fe）的FTIR光谱；

（g）NH₂-MIL-88B（Fe）纳米晶体样品的粉末XRD图谱；

（h）NH₂-MIL-88B（Fe）亚铁的3D立体化学结构；

（i-l）MOF（Fe）的催化性能。

图三、纳米催化药物可在细胞内产生•OH
（a）用荧光探针DCFH-DA染色不同处理后的A375细胞共聚焦荧光图像；

（b）不同处理后，流式细胞仪分析A375细胞的细胞内•OH水平；

（c）免疫印迹分析A375细胞中氧化还原指示蛋白SOD1、GPX4、NRF2和p53的表达。

图四、细胞实验证实纳米催化药物和CQ进行自噬调节
（a）不同处理后，表达GFP-LC3B的A375细胞的共聚焦荧光图像；

（b）不同处理后，A375细胞的生物TEM图像；

（c）免疫印迹分析A375细胞中自噬指示蛋白beclin 1、Atg7、LC3B和p62的表达。

图五、协同治疗诱导癌细胞凋亡
（a-f）经过a-c）24 h和d-f）48 h各种处理后的a，d）A375细胞、b，e）HeLa细胞和c，f）HUVEC的标准化存活率；

（g-l）免疫印迹分析不同处理后的g，j）A375细胞、h，k）HeLa细胞和i，l）HUVEC中凋亡指示蛋白c-CAS3和c-PARP的表达。

图六、体内协同治疗的抗肿瘤效果
（a）用不同方法处理的小鼠中A375肿瘤异种移植物的生长曲线；

（b）不同治疗后，定量第14天的异种移植A375肿瘤的重量；

（c）不同处理后，异种移植有A375肿瘤小鼠的Kaplan-Meier生存曲线；

（d）如（a）所示，不同处理后的小鼠HeLa肿瘤异种移植物的生长曲线；

（e）治疗后，定量第14天异种移植HeLa肿瘤的重量；

（f）不同处理后，异种移植有HeLa肿瘤小鼠的Kaplan-Meier生存曲线；

（g）不同治疗后，第14天异种移植A375和HeLa肿瘤组织切片的免疫组织化学分析。

【小结】

综上所述，作者致力于将最近开发的纳米催化疗法与药物自噬抑制相结合，以假定增强对肿瘤的氧化损伤。作为过氧化物酶模拟物的MOF(Fe)可以催化肿瘤组织内过表达的H₂O₂转化为•OH，而CQ可以使溶酶体脱酸并抑制自噬，从而阻断了在严重氧化应激下癌细胞的自我保护途径。通过体外和体内实验结果证明了纳米催化疗法与自噬抑制之间的协同作用，表明这种联合策略是有效的，并且可能对未来治疗方式的设计具有指导意义。此外，通过合理管理化疗干预下的癌细胞自噬过程，有望在未来取得更大的医学进展。

文献链接：A Metal-Organic Framework (MOF) Fenton Nanoagent-Enabled Nanocatalytic Cancer Therapy in Synergy with Autophagy Inhibition（Adv. Mater.,2020, DOI: 10.1002/adma.201907152）

本文由CQR编译。

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