Adv. Mater.：多酚金属联合纳米药物用于化疗与化学动力学疗法协同抗肿瘤

【研究背景】

化学疗法在临床中被广泛用于治疗多种癌症，但是其临床应用受到肿瘤耐药性的严重限制，以及对于癌组织的选择性差的不利影响。已经开发的纳米药物可以通过主动靶向或被动靶向来实现肿瘤特异性递送，然后其治疗效果也不能令人满意。目前多种治疗方式协同抗肿瘤具有优越的发展前景，其中常用的基于芬顿化学的化学动力疗法（CDT）逐渐成为一种新型的癌症治疗手段。制备，可以通过肿瘤微环境中的特定刺激选择性地释放和激活纳米制剂，同时结合铂化学治疗剂和Fenton反应催化剂的纳米制剂是非常有意义的且具有挑战性的。与无机治疗学不同，由有机结构单元构建的纳米药物具有无与伦比的优势，包括生物相容性、生物降解性、高载药量和刺激响应性，在临床转化中显示出广阔的前景。

【成果简介】

近日，郑州大学第一附属医院余祖江教授、阚全程教授与浙江大学毛峥伟教授联合使用儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG），酚类铂（IV）前药（Pt-OH）和多酚改性嵌段共聚物（PEG-b-PPOH）构建了具有高负载能力的有机治疗纳米药物（PTCG NPs）。PTCG NPs在循环过程中的高度稳定性源于它们与金属和多酚的强相互作用，并且在细胞内化后实现了有效的药物释放。激活的顺铂通过级联反应提高细胞内H₂O₂的水平。通过铁基Fenton反应可进一步利用它来产生剧毒的活性氧。体外和体内研究表明，化学疗法和化学动力学疗法的组合可实现出色的抗癌功效。同时，通过这种纳米配方避免了铂类药物面临的全身毒性。这项工作为开发用于级联癌症治疗的先进纳米药物提供了有前景的策略。该文章近日以题为“A Metal–Polyphenol-Coordinated Nanomedicine for Synergistic Cascade Cancer Chemotherapy and Chemodynamic Therapy”发表在知名期刊Adv. Mater.上。

【图文导读】

图一、纳米材料制备及细胞作用过程示意图

（a）用于制备PTCG NPs的结构单元的化学结构和卡通插图。

（b）通过EPR效应以及随后的细胞内化，PTCG NPs在肿瘤中的高度蓄积及作用过程示意图。

图二、EAPV的化学物理表征

（a-b）通过调节PEG-b-PPOH和EGCG和Pt-OH的比例制得的纳米颗粒随负载药物变化的装载效率（a）和平均直径（b）。

（c）分别包含：（I）PTCG NPs，（II）FeCl₃或（III）PEG-b-PPOH的溶液的UV-vis光谱。

（d）PTCG NPs（EGCG：Pt-OH = 1：4）在PBS中的DLS。

（e）由EGCG和PEG-b-PPOH自组装的EGCG NPs的TEM图像。

（f）由Pt-OH和PEG-b-PPOH组装的Pt-OH NPs的TEM图像。

（g）由EGCG，Pt-OH和PEG-b-PPOH自组装的PTCG NPs的TEM图像（EGCG：Pt-OH = 1：4）。

（h）在pH值为5.0的含有5.00×10^-3M GSH的缓冲液中孵育24 h后，PTCG NP的TEM图像。

（i）在不同pH值下从PTCG NPs释放的EGCG。

（j）在有/无GSH的情况下，从PTCG NPs中释放的EGCG。

（k）在不同pH值下从PTCG NPs释放的铂。

（l）在有/无GSH的情况下，从PTCG NPs中释放出的铂。

图三、PTCG NPs的作用机理研究

（a）与PTCG NPs孵育8小时的Hep G2细胞的CLSM图像。

（b）用顺铂、Pt-OH或PTCG NPs处理不同时间后的Hep G2细胞胞内铂含量。

（c）用不同的制剂孵育48 h后，Hep G2细胞的细胞存活率。

（d）不同实验组Hep G2孵育48小时后细胞凋亡分析。

（e）MB溶液与H₂O₂、PTCG NPs或H₂O₂+PTCG NPs反应后的紫外可见光谱。

（f）在FeCl₃或不同的pH值下PTCG NPs对MB的时间依赖性分解。

（g）不同处理后用DCF染色的Hep G2细胞的CLSM图像。

（h）（g）中不同处理后细胞内ROS水平的量化。

图四、PTCG NPs的体内药代动力学和生物分布分析

（a）EGCG和PTCG NPs注射后EGCG的血浆浓度与时间的关系。

（b）注射Pt-OH和PTCG NPs后的血浆铂浓度随时间的变化。

（c-d）静脉注射后不同时间的PTCG NPs和顺铂的组织分布。

（e）通过Gd和多酚之间的配位，掺入Gd的PTCG NPs的示意图。

（f）Gd@PTCG NPs注射前后的小鼠体内T₁加权轴向MRI图像。

（g）注射Gd@PTCG NPs或DTPA-Gd后2h、12h、24h肿瘤部位SNR比的定量分析。

图五、PTCG NPs的体内抗肿瘤作用

（a-b）不同处理后Hep G2荷瘤小鼠的肿瘤体积变化和生长抑制率。

（c）不同处理后小鼠的存活率。

（d）不同处理后小鼠肿瘤细胞的凋亡率。

（e-i）用不同配方处理的小鼠的ALP、AST、ALT、CREA和BUN的血液生化测试。

（j-k）来自用不同制剂处理的小鼠的肿瘤组织的H＆E和TUNEL染色。I，空白组；II，EGCG NP；III，EGCG + Pt-OH；IV，顺铂；V，Pt-OH NPs；VI，PTCG NPs。

【结论展望】

综上所述，作者利用金属-多酚配位的优势，制备了一种整合了EGCG和Pt-OH的有机治疗药物纳米药物PTCG NPs，该纳米药物具有较高的载药量，在生理环境中表现出出色的稳定性。细胞内化后，纳米药物特异性地打开癌细胞的闸门，通过级联反应释放抗癌药物并产生ROS，实现化学/化学动力学联合治疗。通过用Gd掺杂PTCG NPs来监测传递和释放行为，并赋予纳米药物诊断能力，从而成功引入了成像功能。体内研究证实了PTCG NPs的协同抗肿瘤性能和出色的生物相容性，具有较大临床转化潜力。与绝大多数传统药物递送系统形成鲜明对比的是，这种金属-配体杂交极大地提高了抗癌功效，并丰富了所得纳米药物的治疗功能。这项开创性的工作为开发治疗性纳米药物提供了新的策略，在癌症治疗领域具有广阔的发展前景。

文献链接：A Metal–Polyphenol-Coordinated Nanomedicine for Synergistic Cascade Cancer Chemotherapy and Chemodynamic Therapy(Adv. Mater.,2019, DOI: 10.1002/adma.201906024)

本文由大兵哥供稿。

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