西工大&美国罗格斯大学Biomaterials：氧化还原和光响应分级结构纳米颗粒：程序性降解激活化学动力学治疗

背景介绍

化学动力学治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法，利用特定价态离子（如铁离子等）与肿瘤组织内高浓度的过氧化氢（H₂O₂）发生芬顿反应，产生强氧化性的羟基自由基（·OH）消除肿瘤，具有独特的肿瘤微环境响应性，近年来引起广泛关注。然而，目前化学动力学治疗仍存在较多问题难以解决，例如活性氧（·OH）产量低，以及肿瘤细胞内过度表达的抗氧化物质如谷胱甘肽（GSH）等会对·OH产生抑制作用，严重制约治疗效果。因此，如何有效提高化学动力学治疗效率，以及有效结合临床常用的化学药物，对实现对肿瘤的高效治疗具有重要意义。

成果简介

西北工业大学张秋禹教授和美国罗格斯大学Ki-Bum Lee教授合作，报道了一种具有程序性降解能力，氧化还原和近红外光响应特点的分级结构纳米颗粒（RLR），并将其应用于协同增强化学动力学治疗和化疗，实现对恶性乳腺癌的有效抑制。实验设计的RLR纳米粒子，表面修饰靶向分子iRGD后提高了对肿瘤细胞的特异性靶向和穿透能力，粒子表面二氧化锰（MnO₂）壳层氧化细胞内的GSH，释放用于MRI成像的Mn²⁺的同时，显著降低GSH含量，响应性释放负载的化疗药物阿霉素（DOX）。同时，颗粒内部超小粒径的Fe₃O₄纳米晶，暴露在微酸性肿瘤微环境中，快速溶解，释放铁离子，发生芬顿反应生成·OH，实现自动激活的化学动力学治疗。此外，该RLR纳米颗粒具有优良的光热转换能力，在近红外光激发下，快速产热，加速催化·OH的产生以及化疗药物DOX在肿瘤细胞内的富集。该设计充分利用肿瘤微环境特点，协同增强CDT/PTT/Chemotherapy，在细胞和动物活体实验中取得良好的治疗效果，有望在临床中转化，实现肿瘤的诊疗一体化。相关研究成果以题为：“Programmed degradation of a hierarchical nanoparticle with redox and light responsivity for self-activated photo-chemical enhanced chemodynamic therapy” 发表于国际著名期刊Biomaterials上，论文第一作者是西北工业大学在读博士王慎强和美国罗格斯大学博士后阳乐涛博士，西北工业大学张秋禹教授和罗格斯大学Ki-Bum Lee教授为该文章的通讯作者。

图文解读

图一、RLR复合纳米颗粒的制备及协同抗肿瘤的示意图

图二、氧化还原和近红外光响应RLR纳米颗粒制备和表征

（a）RLR纳米颗粒制备示意图；

（b-c）RLR纳米颗粒SEM和TEM图；

（d）RLR纳米颗粒粒径分布；

（e）RLR纳米颗粒BET曲线；

（f）抗癌药物(盐酸阿霉素)负载率；

（g）Zeta电位变化；

（h）EDS表征RLR纳米颗粒中锰离子和铁离子含量；

（i）谷胱甘肽(GSH)响应药物释放曲线。

图三、清除谷胱甘肽和诱发芬顿反应协同增强化学动力学治疗

（a-b）协同增强化学动力学治疗示意图；

（c-e）RLR纳米颗粒降解过程UV-vis吸收光谱（c），粒度统计、透射电镜照片（d）和ICP-MS追踪锰离子和铁离子释放过程（e）

（f）GSH对活性氧簇（ROS）抑制作用；

（g）RLR纳米颗粒降低细胞内GSH含量；

（h）肿瘤细胞内ROS含量变化。

图四、光热协同促进化学动力学治疗和化疗

（a）RLR纳米颗粒光热示意图；

（b-c）RLR纳米颗粒溶液温度随浓度和近红外光强度变化曲线；

（d）光热对细胞内ROS含量的影响；

（e）EPR表征光热促进羟基自由基（·OH）的生成；

（f-h）光热促进化疗药物DOX在细胞内的富集；

（i）光热促进化疗药物DOX在细胞内的富集机理分析。

图五、RLR纳米颗粒协同化学动力学、光热和化疗

（a）协同体外治疗示意图；

（b）RLR纳米颗粒体外协同治疗效果；

（c）死细胞活细胞染色证明协同抗肿瘤；

（d）RLR纳米颗粒靶向恶性乳腺癌细胞。

图六、RLR纳米颗粒体内协同抗肿瘤研究

（a）动物治疗操作时间表；

（b-c）尾静脉注射RLR纳米颗粒后，携带MDA-MB-231肿瘤的裸鼠荧光成像和核磁共振成像；

（d）注射RLR纳米颗粒后，锰离子和铁离子在不同器官和组织中的分布；

（e）不同样品处理后的肿瘤体积变化；

（f）不同样品处理后的肿瘤质量变化；

（g）不同样品处理后，HSF-1，MDR-1，TP53基因表达量的变化；

（h）肿瘤组织TUNEL染色。

课题组简介：

西北工业大学张秋禹教授：博导，教育部“长江学者”特聘教授，新世纪优秀人才支持计划入选者。近年来主要从事仿生智能高分子材料、空间应用化学、生物医用材料和新型能源材料等。先后以第一完成人荣获国家滚球体育 进步二等奖一项（2017年）、国务院特殊津贴（2016年）、全国巾帼建国标兵（2015年）、陕西省滚球体育 奖一等奖一项（2007年），二等奖两项（2015年、2008年）等多项科研奖励。

基金资助

该研究得到了国家自然基金委重点项目（51433008），中央高校基本科研基金（3102017jc01001），美国New Jersey Commission on Spinal Cord（CSCR17IRG010; CSCR16ERG019）基金的支持。

论文信息

Shenqiang Wang, Letao Yang, Hyeon-Yeol Cho, Sy-Tsong Dean Chueng, Hepeng Zhang, Qiuyu Zhang*, Ki-Bum Lee*. Programmed degradation of a hierarchical nanoparticle with redox and light responsivity for self-activated photo-chemical enhanced chemodynamic therapy.Biomaterials2019, 119498.

本文由西北工业大学张秋禹教授课题组供稿。

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