唐本忠院士等人 ACS Nano: 分子功能化设计调节细胞器特异性和光动力治疗效率

【背景介绍】

目前，在临床应用中，光动力治疗（PDT）在治疗各种实体瘤中被广泛关注。PDT具有时空精度高、无创伤性、可控性、低毒性以及可重复治疗等优点，其机理与光敏剂（PSs）在光照射下产生活性氧（ROS）有关。ROS主要包括：I型的超氧阴离子（O₂^•-）、羟基自由基（•OH），过氧化物（O₂^2-）；II型的单线态氧（¹O₂）。但是，如何获得一个高效和理想的PSs仍缺乏通用的指导原则。众所周知，卟啉和酞菁类分子是研究最广泛的PSs，并且已在临床中应用。然而，由于这类PSs具有大的共轭体系易在水溶液中聚集，存在聚集导致荧光猝灭（ACQ）效应，会降低荧光强度和PDT效率，从而难以实现成像指导的PDT。因此，具有聚集诱导发光（AIE）特性的PSs有望解决上述问题。AIE PSs在聚集体或纳米颗粒中不仅能够增强荧光强度，而且可有效地产生ROS。但是，对于AIE PSs的结构性能关系及产生ROS的机制研究却相对较少。

【成果简介】

近日，香港滚球体育 大学的唐本忠院士和南方医科大学的郑磊教授（共同通讯作者）联合报道了他们以三苯胺-氮杂芴酮为核心设计并合成了一系列PSs。同时，对它们的结构性质-应用关系进行了系统的研究，发现阳离子化分子是通过靶向线粒体来提高AIE PSs的PDT效率的有效策略。从分子单分散状态到聚集状态，由于分子内运动的限制和系间穿越的增强，具有聚集诱导发光（AIE）的PSs同时增强了荧光强度和活性氧产生速率。此外，阳离子化的线粒体靶向PSs的PDT效率高于非离子化的脂滴靶向的PSs。通过将PDT与放射疗法相结合，可以进一步增强AIE PSs杀死癌细胞的能力。总之，该研究结果有利于指导人们设计合成具有更高PDT效率和性能的AIE PSs分子。研究成果以题为“Tuning Organelle Specificity and Photodynamic Therapy Efficiency by Molecular Function Design”发表在国际著名期刊ACS Nano上。

本文共同一作为香港滚球体育 大学的刘志洋博士和南方医科大学的邹航博士。

【图文解读】

图一、目标分子的分子结构、摩尔吸收系数和PL光谱

（A）目标材料的分子结构；

（B）THF溶液中TPAN、TPAPy、TPANPF₆和TPAPyPF₆的摩尔吸收系数；

（C）在二氧六环溶液中的TPAN、TPAPy、TPANPF₆和TPAPyPF₆的归一化PL光谱。

图二、目标分子固态的PL光谱，混合溶液中PL强度比值和ROS表征
（A）固态的TPAPy、TPANPF₆和TPAPyPF₆的归一化PL光谱；

（B）在THF/水（TPAPy）或DMSO/水（TPANPF₆和TPAPyPF₆）溶液中相对PL强度（I/I₀）的关系图；

（C）在PBS中有无四种化合物以及不同时间的光照射下，H2DCF-DA在525 nm处的PL强度的变化；

（D）有无四种化合物和光照射下的ABDA的分解速率。

图三、TPANPF₆的ROS表征、PL衰减曲线、治疗机理和示意图
（A）存在TPANPF₆的情况下，在具有不同水含量（f_w）的DMSO/水混合溶液中，在光照射下ABDA的 分解速率；

（B）TPANPF₆在不同条件下的PL衰减曲线；

（C）光动力治疗的基本机理示意图；

（D）TPANPF₆在光照射下处于聚集和分散状态的主要能量消耗方式。

图四、合成分子对HeLa细胞染色共定位成像
（A1-A4）分别用TPAN、TPAPy、TPANPF₆、TPAPyPF₆对HeLa细胞共聚焦成像；

(B1和B2) Nile Red （脂滴），(B3和B4) MitoTracker Deep Red （线粒体）对HeLa细胞共聚焦成像；

（C1-C4）相应的A和B图的合并图像；

（D1-D4）散点图，指示A和B之间的校正系数。

图五、不同浓度目标分子的PDT效率
（A）在暗或白光照射下，不同浓度TPAN染色HeLa细胞的细胞存活率；

（B）在暗或白光照射下，不同浓度TPAPy染色HeLa细胞的细胞存活率；

（C）在暗或白光照射下，不同浓度TPANPF₆染色HeLa细胞的细胞存活率；

（D）在暗或白光照射下，不同浓度TPAPyPF₆染色HeLa细胞的细胞存活率。

图六、放疗和PDT联合疗法的实验评价
（A）用各种处理的HeLa细胞的存活曲线；

（B）不同处理条件下具有代表性的细胞集落形成图。

【小结】

综上所述，作者合成了四种以三苯胺-氮杂芴酮为核的PSs，发现它们仅有细微的官能团差别，却表现出不同的光物理性质和生物应用。研究发现阳离子化分子是提高PSs的PDT效率的有效策略。由于分子的聚集诱导发光机理，AIE PSs表现出从分子分散态到聚集态同时增加荧光强度和ROS生成速率的现象。这有助于轻松实现成像指导的PDT，而不需要复杂的化学合成。此外，AIE PSs也可作为放射治疗的增敏剂，PDT联合放射治疗极大地提高了对癌细胞的杀伤效率。总之，该研究为PSs的分子设计提供了一种新思路。

文献链接：Tuning Organelle Specificity and Photodynamic Therapy Efficiency by Molecular Function Design. (ACS Nano,2019, DOI: 10.1021/acsnano.9b04430)

通讯作者简介

唐本忠院士：1994年至今历任香港滚球体育 大学化学系助理教授、副教授、教授、讲座教授、张鉴泉理学教授，并兼任香港滚球体育 大学工学院化学及生物工程学系讲座教授。2009年当选中国科学院院士。2012年至今担任华南理工大学-香港滚球体育 大学联合实验室主任。2013年入选英国皇家化学会Fellow，2015年担任国家人体组织功能重建工程技术研究中心香港分中心主任，2017年起受聘为华南理工大学-香港滚球体育 大学联合研究院院长。荣获2017年度何梁何利基金科学与技术进步奖，获得2017年度国家自然科学一等奖，并获得滚球体育 盛典-CCTV2018年度滚球体育 创新人物。已发表学术论文1500多篇，总引80000多次，h影响因子为136。现任Materials Chemistry Frontier (RSC)总主编，Polymer Chemistry（RSC）和Progress in Chemistry杂志副主编，以及20多家国际科学杂志顾问、编委或客座编辑等。主要从事高分子化学和先进功能材料研究，特别是在聚集诱导发光（Aggregation-Induced Emission, AIE）这一化学和材料前沿领域取得了原创性成果，是AIE概念的提出者和研究的引领者。

郑磊教授：南方医科大学教授，主任技师，博士研究生导师、博士后合作导师。南方医科大学检验与生物技术学院副院长、南方医院检验医学科主任，广东省重大疾病快速诊断生物传感技术工程中心主任、南方医科大学中英循环生物标志物开发与检测实验室主任。现任包括国际细胞外囊泡协会（ISEV）常委，世界华人检验与病理医师协会副会长、中国细胞外囊泡学会（CSEV）副主委兼秘书长、中国生物物理学会临床分子诊断分会副会长、中华医学会检验分会常委委员、广东省医学会检验分会主任委员等，长期致力于肿瘤循环生物标志物检测与个体化应用、重要疾病标志物早期诊断与筛查生物传感技术的应用基础研究等。

本文由CQR编译。

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