湖南大学张晓兵J. Am. Chem. Soc.:双因素激活纳米探针用于体内分子成像和高特异性癌症治疗

【引言】

目前，大多数癌症治疗，包括化学疗法，放射疗法或光疗法，会对正常组织产生非特异性化学毒性，放射性毒性或光毒性，从而引起严重感染，恶心，神经性疼痛和肾脏等问题。基于肿瘤微环境（TME）的特征，科学家们开发多种可激活纳米材料，在癌症生物标志物的刺激下，这些纳米材料能够对癌细胞进行特异性破坏，从而降低红外激光或X射线照射等对正常组织的毒副作用。然而，大多数可激活的纳米材料仅对单一刺激响应。这种单因子激活通常不足以提供充分的区分癌症病变部位与正常组织所需的信号，导致潜在的假阳性或假阴性诊断和治疗结果。为了进一步提高癌症成像和治疗的精准性，迫切需要多种癌症相关生物标志物共同激活的智能纳米探针。

光声（PA）成像作为一种非侵入性成像技术，是组织或造影剂通过脉冲激光照射产生的热膨胀引起的声学信号。与传统的荧光或生物发光成像技术相比，PA成像能够显着改善体内成像深度和空间分辨率。目前，大多数PA探针受限于单因子激活或单信号输出。基于单个信号输出，PA成像的精度还可能受成像深度，探针含量或异质分布的影响。为了提高成像精度等问题，迫切需要开发出多因素激活的、多信号输出的PA成像探针。

【成果简介】

近日，在湖南大学张晓兵教授带领下、其团队成员宋国胜教授协助指导滕丽丽博士生设计了一种双激活纳米探针，用于高特异性的癌症成像和光热治疗。基于肿瘤微环境中较高水平的NO和低pH值的特性，设计合成NO /酸共激活的（D-π-A-π-D）型响应分子，同时合成另一种惰性分子作为内参，通过组装形成纳米粒子。只有在NO和酸的共激活下，纳米探针的光声、光热性能开启，通过输出比例光声、光热信号，用于高特性的肿瘤成像和肿瘤光热治疗。该成果以题为“Nitric Oxide-Activated “Dual-Key-One-Lock” Nanoprobe forIn VivoMolecular Imaging and High-Specificity Cancer Therapy”发表在J. Am. Chem. Soc.上。

【图文导读】

Figure 1.纳米探针分子的合成、结构与应用

（a）NRM对NO和酸的响应机制的示意图，NRM和NIM的化学结构以及纳米共沉淀一步合成DATN

（b）在TME内的NO和酸的共活化下，DATN实现了肿瘤特异性PA成像和双激活光热治疗

Figure 2.NRM和NIM的合成路径

Figure 3.纳米探针表征与响应

（a）DATN的TEM图像

（b）DATN的粒径分析

（c）NO处理前后DATN的吸收光谱和照片

（d）DATN在不同pH条件下响应NO

（e）A₆₈₀/ A₉₅₀随不同pH的变化

（f）DATN的吸收在不同pH下随时间的变化

（g）DATN的光谱随不同NO浓度的变化

（h）A₆₈₀/A₉₅₀随不同NO浓度的变化

（i）DATN的响应选择性

Figure 4.探针的光热与光声响应

（a,b）DATN对不同浓度的NO的光热响应

（c）DATN的光热图像

（d）T₆₆₀/T₉₈₀随NO浓度变化

（e）DATN在不同条件下的光热响应

（f）DATN的光热稳定性

（g）DATN的PA图像

（h）PA₆₈₀/PA₉₅₀随NO浓度变化

（i）DATN在不同条件下的光声信号变化

Figure 5.活体光声成像

（a）LPS刺激的PA图像

（b）相应的PA₆₈₀/PA₉₅₀

（c）肿瘤内的PA图像

（d）肿瘤区域的PA信号

（e）相应的PA₆₈₀/PA₉₅₀

Figure 6.活体光热成像

（a）小鼠的光热图像

（b）肿瘤区域的代表性温度变化

（c）肿瘤区域的T₆₆₀/T₉₈₀

（d）肿瘤和正常组织之间的温差

Figure 7.DATN的体内癌症治疗

（a）肿瘤生长曲线

（b）肿瘤重量

（c）老鼠体重变化

（d）肿瘤H＆E染色

（e）主要器官的H&E染色

【小结】

作者开发了一种新型双激活纳米探针，用于比率型光声、光热成像和双激活癌症治疗。由于肿瘤中常常并发炎症，该双因素激活策略，有望提高肿瘤成像和治疗的特性异性和精准度，从而降低癌症治疗的严重毒副作用。未来该策略还可以拓展到对肿瘤更加特异性的生物标记物（如基质金属蛋白酶），来进一步提供肿瘤成像和治疗的精准度。

Nitric Oxide-Activated “Dual-Key-One-Lock” Nanoprobe forIn VivoMolecular Imaging and High-Specificity Cancer Therapy

(J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b05901)