AFM 报道: 热响应半导体聚合物纳米颗粒用于对比增强光声成像

【背景介绍】

光声（photoacoustic, PA）成像是一种检测光能转换为超声波的混合型非电离成像技术。超声波在穿过组织时散射比光更少，所以PA成像具有更深的组织穿透深度。在成像过程中，组织往往会产生背景信号，因此需要通过分子设计策略来提高PA成像的信噪比（signal-to-background ratios, SBRs）。虽然一些响应性的PA探针已经被开发，但是这些探针的SBRs很大程度上依赖于疾病组织和正常组织间的内源性生物标记物的浓度差异。相比较而言，外部刺激可以通过手动操作的方式来无创性地控制PA造影剂的信号生成，因此增强成像灵敏度。但是外部刺激响应性的造影剂很少被用于PA成像。由于具有良好的光学性质和生物相容性，有机半导体聚合物纳米颗粒（semiconducting polymer nanoparticles, SPNs）作为一类新兴的光诊疗剂被广泛关注。目前，基于SPNs的造影剂已被广泛用于生物系统的PA成像，但是外部刺激响应性的SPNs造影剂用于PA成像很少被开发。

【成果简介】

近日，南洋理工大学的浦侃裔和武汉大学中南医院的喻爱喜和胡祥（共同通讯作者）联合报道了一种用于肿瘤PA成像的热响应SPNs。这些PA造影剂由聚（N,N-二甲基丙烯酰胺）-r-（丙烯酸羟丙酯）（PDMA-r-HPA）修饰的半导体聚合物自组装而成。PDMA-r-HPA具有热响应性，可以响应环境温度的变化而发生可逆的相变。因此，制备的SPNs（SPNph1和SPNph2）具有较低的临界溶解温度（LCSTs），当高于该温度时相分离发生，从而引起这些纳米颗粒的聚集。随着尺寸的增大，散热量增大，造影剂的PA信号放大。因此，通过升温可以增强热响应SPNs的PA信号，从而提供了一种远程增强PA成像SBRs的方法。研究成果以题为“Thermoresponsive Semiconducting Polymer Nanoparticles for Contrast-Enhanced Photoacoustic Imaging”发布在国际著名期刊Adv. Funct. Mater.上。

【图文解读】

图一、材料的制备与作用示意图

（a） 热响应性聚合物（6和7）和对照聚合物（5）的合成路线，以及聚合物的自组装形成纳米颗粒（SPNph1、SPNph2和SPNp）。

（b） 热响应性纳米颗粒的热刺激引起的PA信号增强的示意图。

图二、体外表征
（a-b）SPNs的紫外-可见吸收和荧光光谱；

（c）SPNs在不同温度下的尺寸变化（pH = 7.4）；

（d）在25或50℃温育后，SPNph1和SPNp的TEM图像；

（d）在25或50℃温育后，SPNph1和SPNp的ζ-电位；

（f）不同浓度的SPNph1或SPNp处理后4T1细胞的细胞存活率。

图三、SPNph1和SPNp的体外光热和PA表征
（a）SPNph1和SPNp溶液的光热温度与激光照射时间的函数关系；

（b）SPNph1和SPNp在各自的最高温度下的热图像；

（c）SPNph1和SPNp的光热稳定性研究；

（d）不同温度下SPNph1和SPNp溶液的PA信号强度；

（e）在有（无）激光照射下，不同浓度的SPNph1和SPNp溶液的PA成像图像；

（f-g）在有（无）激光照射下，不同浓度的SPNph1和SPNp溶液的PA信号强度。

图四、体内PA成像
（a）在有（无）激光照射的情况下，尾静脉注射SPNph1或SPNp后24 h活体小鼠肿瘤的PA成像图像；

（b）尾静脉注射SPNph1或SPNp后32 h，小鼠的主要器官和肿瘤的PA信号强度；

（c）尾静脉注射SPNph1后，光照引起小鼠肿瘤部位PA信号增强的示意图；

（d）在有（无）激光照射的情况下，尾静脉注射SPNp或SPNph1后小鼠肿瘤部分的PA信号强度。

【总结】

综上所述，作者成功制备了可以自组装形成热响应性PA造影剂（SPNph1）的PDMA-r-HPA修饰的半导体聚合物，用于对比增强的体内成像。由于PDMA-r-HPA的修饰，SPNph1的LCSTs是48℃，在温度升高的情况下可以进行相分离形成大的纳米颗粒。因此，SPNph1具有热响应PA特性，当温度高于LCSTs时PA信号强度增加1.6倍。而没有PDMA-r-HPA修饰的对照造影剂（SPNp）不具有这种温度响应性的PA性质。此外，SPNph1的光热转换效率比SPNp高1.3倍，导致在相同浓度下SPNph1的PA信号强度更高。由于其较小的尺寸（35 nm），SPNph通过系统注射后能很好地聚集在肿瘤部分。由于SPNph1的热响应PA性质，可以通过激光照射介导的升温来原位远程操纵PA信号，从而实现肿瘤部位SBR的1.43倍增强。因此，本研究介绍了新一代具有热响应特性的有机PA造影剂，可以用于肿瘤部分对比增强的光声成像。

文献链接：Thermoresponsive Semiconducting Polymer Nanoparticles for Contrast-Enhanced Photoacoustic Imaging（Adv. Funct. Mater.,2019, DOI:10.1002/adfm.201903461）

通讯作者简介

浦侃裔，现任新加坡南洋理工大学化学与生物医学工程学院副教授；2011年于新加坡国立大学获得博士学位，同年作为博士后加入斯坦福大学从事分子影像学研究，2015年6月以副教授受聘于南洋理工大学。

近年来，浦侃裔教授课题组主要探索有机材料在生物医学光子学中应用。目前主要(i)针对临床需求开发智能响应型活体荧光、自发光及光声成像分子探针用于早期疾病诊断;(ii) 针对基础生物医学开发基于半导体聚合物(SPN：semiconducting polymer nanoparticles)的纳米光子转换器用于在分子层面调控并了解生物过程；(iii)研究有机光学材料在肿瘤治疗中的应用。目前，该课题组已在癌症诊疗、皮肤病检测与药物毒性筛选中取得初步进展。例如，在2017年该课题组首次开创了基于可降解有机高分子纳米颗粒的分子余辉成像(MAI: molecular afterglow imaging)，并探索了其在疾病的早期诊断和治疗方面的潜在应用。该研究成果发表于国际顶级期刊Nature Biotechnology。在2019年该课题组设计了一种具有高效的肾清除效率的分子肾脏探针(MRPs: molecular renal probes)用于对药物性急性肾损伤(AKI: acute kidney injury)的体内光学成像。该探针的近红外荧光或者化学发光信号可以被AKI的前期生物标记物特异性地激活，使得该探针可以对实验小鼠肾脏内多个分子事件进行纵向成像。该研究成果发表于国际顶级期刊Nature Materials。另外，采用近红外荧光和光声等成像技术，该组实现了皮肤病、肝损伤以及肿瘤等疾病发展过程中相关生物标记物的活体检测，为疾病的早期诊断提供了有用信息。该团队研究方向也涉及智能响应型纳米医药，光热调控离子通道、基因表达和蛋白活性等相关研究。自2015年6月成立至今，该团队已在国际主流期刊上发表高水平文章80多篇（包括Nature Materials, Nature Biotechnology, Nature Communications, Chemical Society Reviews, Accounts of Chemical Research, Journal of the American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition, Advanced Materials, Nano Letters, ACS Nano等）。至今，浦侃裔教授累计发表高档次文章140多篇，SCI H-index = 60。目前，浦侃裔博士担任ACS Applied Polymer Materials 和Biomaterials Research副主编，Nano Research期刊Young Star主编，Advanced Functional Materials, Bioconjugate Chemistry, ACS Applied Bio Materials, Advanced Biosystems和ChemNanoMat等期刊编委。

课题组主页：http://www.ntu.edu.sg/home/kypu/index.html

近期代表性工作：

1. J. Huang, J. Li, Y. Lyu, Q. Miao, K. Pu*. Molecular optical imaging probes for early diagnosis of drug-induced acute kidney injury.Nat. Mater.,2019, DOI: 10.1038/s41563-019-0378-4.

2. Q. Miao, C. Xie, X. Zhen, Y. Lyu, H. Duan, X. Liu, J. Jokerst, K Pu*. Molecular afterglow imaging with bright, biodegradable polymer nanoparticles.Nat. Biotechnol.,2017, 35, 1102-1110.

3. Y. Jiang, J. Huang, X. Zhen, Z. Zeng, J. Li, C. Xie, Q. Miao, J. Chen, P. Chen, K. Pu*. A generic approach towards afterglow luminescent nanoparticles for ultrasensitive in vivo imaging.Nat. Commun.,2019, 10, 2064.

4. P. Cheng, Q. Miao, J. Li, J. Huang, C. Xie, K. Pu*.J. Am. Chem. Soc.,2019, 141, 27, 10581-10584.

5. J. Li, J. Huang, Y. Lyu, J. Huang, Y. Jiang, C. Xie, K. Pu*. Photoactivatable organic semiconducting pro-nanoenzymes.J. Am. Chem. Soc.,2019, 141, 4073-4079.

6. S. He, C. Xie, Y. Jiang, K. Pu*. An organic afterglow protheranostic nanoassembly.Adv. Mater.,2019, 31, 1902672.

7. Y. Jiang, J. Li, Z. Zeng, C. Xie, Y. Lyu, K. Pu*. Organic photodynamic nanoinhibitor for synergistic cancer therapy.Angew. Chem., Int. Ed.,2019, 58, 8161-8165.

8. D. Cui, J. Huang, X. Zhen, J. Li, Y. Jiang, K. Pu*. Semiconducting polymer nano-prodrug for hypoxia-activated synergetic photodynamic cancer therapy.Angew. Chem., Int. Ed.,2019, 58, 5920-5924.

9. Y. Lyu, D. Cui, J. Huang, W. Fan, Y. Miao, K. Pu*. Near-infrared afterglow semiconducting nano-polycomplexes for multiplex differentiation of cancer exosomes.Angew. Chem., Int. Ed.,2019, 58, 4983-4987.

10. Y. Jiang, P. Upputuri, C. Xie, Z. Zeng, A. Sharma, X. Zhen, J. Li, J. Huang, M. Pramanik, K. Pu*. Metabolizable semiconducting polymer nanoparticles for second near-infrared photoacoustic imaging.Adv. Mater.,2019, 31, 1808166.

11. J. Li, K. Pu*. Development of organic semiconducting materials for deep-tissue optical imaging, phototherapy and photoactivation.Chem. Soc. Rev.,2019, 48, 38-71.

本文由CQR编译。

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