Angew. Chem. Int. Ed.：“一心二用”—光增强双酶活性的纳米仿酶用于深层胰腺癌治疗

【研究背景】

近年来，由于纳米仿酶的高稳定性、低成本和易于制备，它们在生物传感、抗菌和免疫测定方面得到了迅速发展。例如在肿瘤治疗中，纳米酶促活性氧（ROS）介导的治疗中表现出了巨大的应用前景。然而，高度复杂的肿瘤微环境（TME）导致其催化效率不足，并且难以实现令人满意的治疗效果。因此，开发一种有效的基于纳米酶的TME反应策略用于高效肿瘤催化治疗是紧迫但具有挑战性的。在光疗的发展下，近红外（NIR）激光的引入被认为是促进纳米酶的催化活性和治疗效果的有希望的策略。一方面，有研究报道纳米催化剂可以通过直接电子转移和光增强芬顿反应在光照射下促进ROS的产生。另一方面，通过纳米酶的光热效应可以显著改善ROS产生。因此，期望纳米酶的光增强催化活性和光热效应实现肿瘤仿酶疗法和光热疗法（PTT）的组合平衡。

【成果简介】

近期，北京化工大学刘慧玉教授联合中科院理化所张铁锐研究员基于TME构建了具有双酶活性的纳米酶（PtFe@Fe3O4），用于高效肿瘤仿酶疗法。PtFe@Fe3O4在酸性条件下响应H2O2表现出内在的仿POD和仿CAT活性。重要的是，在NIR激光照射下，PtFe@Fe3O4的催化活性显著增强。同时，对于体内深部肿瘤治疗，作者也使用光介入装置实施原位光增强催化活性策略。结合优良的光热效应，PtFe@Fe3O4纳米酶能够有效克服肿瘤缺氧，杀灭肿瘤细胞，对胰腺癌的肿瘤抑制率为99.8％。此外，为了更好地理解PtFe@Fe3O4纳米酶的催化反应，作者还首次揭示了PtFe纳米棒（NRs），Fe3O4纳米材料（NPs）和H2O2分子之间的电子转移过程。这项工作将开辟探索基于纳米酶的肿瘤催化治疗策略的新视野。该成果近日以题为“Nanozyme with Photo-Enhanced Dual Enzyme-Like Activities for Deep Pancreatic Cancer Therapy”发表在知名期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

【图文导读】

图一：PtFe@Fe3O4 NRs的材料表征

（a）PtFe@Fe3O4 NRs的TEM图像。
（b-c）PtFe@Fe3O4 NRs的STEM图像。
（d）O，Fe和Pt的STEM-EDX元素mapping图像。
（e）PtFe@Fe3O4 NRs的STEM-EDX线扫描。
（f）PtFe@Fe3O4 NRs和PtFe NRs的XRD图谱。
（g）PtFe@Fe3O4 NRs，PtFe NRs和Fe3O4 NPs的吸收光谱。
（h）在808nm激光照射下测量不同浓度（0, 6.25, 12.5, 25, 50, 100, 200 μg mL-1）的PtFe@Fe3O4 NRs溶液的温度变化。
（i）在808nm激光照射下四次循环实时测量PtFe@Fe3O4 NRs的温度变化。

图二：纳米仿酶活性研究

（a）PtFe@Fe3O4 NRs、PtFe NRs和Fe3O4 NPs的仿POD活性。
（b）PtFe@Fe3O4 NRs、PtFe NRs和Fe3O4 NPs的光致增强仿POD活性。
（c）光照时间依赖的吸光度在652nm处变化。
（d）PtFe@Fe3O4 NRs、PtFe NRs和Fe3O4 NPs的仿CAT活性。
（e）PtFe@Fe3O4 NRs、PtFe NRs和Fe3O4 NPs的光致增强仿CAT活性。
（f）PtFe@Fe3O4 NRs有无光照条件下溶液中H2O2的消耗。
（g）不同处理材料中·OH自旋加合物的ESR谱（I: H2O2; II: H2O2-NIR (3 min); III: PtFe@Fe3O4+H2O2; IV: PtFe@Fe3O4+H2O2-NIR 1.5min; V：PtFe@Fe3O4+H2O2-NIR 3 min）。
（h）PtFe@Fe3O4 NRs，PtFe NRs和纯Pt NPs的高分辨率Pt 4f XPS光谱。
（i）PtFe@Fe3O4 NRs的高分辨率Fe 2p XPS光谱。

图三：PtFe@Fe3O4 NRs的体外治疗效果

（a）不同浓度PtFe@Fe3O4 NRs孵育的SW1990细胞的存活实验。
（b）在缺氧/正常氧压下用PtFe@Fe3O4 NRs和/或没有808nm光照孵育的SW1990细胞的存活实验。
（c）不同材料组孵育SW1990细胞的活死染色。
（d）由Hoechst 33342和DiD染色的PtFe@Fe3O4 NRs的光热效应引起的急性细胞损伤。
（e）DCFH-DA染色的不同材料孵育的SW1990细胞的CLSM图像。

图四：PtFe@Fe3O4 NRs的瘤内聚集和改善肿瘤乏氧

（a-b）静脉注射PtFe@Fe3O4 NRs之前和之后的SW1990荷瘤BALB/c裸鼠的PA成像。
（c-d）注射PtFe@Fe3O4 NRs前后的CT成像。
（e-f）注射前后肿瘤部位的PtFe@Fe3O4 NRs的PA成像。
（g-h）注射PtFe@Fe3O4 NRs后，在肿瘤部位对HbO2和Hb进行PA成像（绿色：PtFe@Fe3O4 NRs；红色：氧合血红蛋白；蓝色：脱氧血红蛋白）。
（i）用或不用PtFe@Fe3O4 NRs处理的携带SW1990肿瘤的BALB/c裸鼠的肿瘤载玻片的HIF-1α染色。

图五：PtFe@Fe3O4 NRs的体内光增强治疗效果

（a）SW1990荷瘤小鼠肿瘤的实时温度变化。
（b）荷瘤小鼠的红外热图像。
（c）治疗15天期间不同组中小鼠的肿瘤体积。
（d）利用BLI在不同组中以3天间隔连续监测肿瘤区域。
（e）在治疗15天期间不同组中小鼠的体重。
（f）不同组中肿瘤组织的H＆E染色图像。

【总结展望】

综述所述，作者成功地设计了一种可以响应TME且具有光响应增强的仿双酶活性的新型纳米酶PtFe@Fe3O4 NRs。结合光热效应后，纳米酶实现了高效的深部胰腺癌治疗。此外，作者还揭示了增强的仿POD活性和仿CAT活性的可能催化机制：PtFe@Fe3O4 NRs的合成方法有效地实现了电子在两个不同部分（PtFe NRs和Fe3O4 NPs）的重新分布，从而形成了Pt原子的富电子态。Fe3O4|PtFe@Fe3O4作为电子泵，从H2O2分子中吸取电子并不断地将电子传输到Pt|PtFe@Fe3O4，从而提高催化活性。此外，PtFe@Fe3O4 NRs具有宽的吸收波长，可作为CT和PA成像的双重造影剂，可作为多模态成像引导的诊断和治疗平台。光增强仿酶活性的纳米酶可有效克服肿瘤缺氧，抑制肿瘤生长，对深部胰腺癌具有高效治疗作用。作者认为这些具有优异仿酶活性的金属/金属氧化物纳米材料可为纳米药物的设计提供新的视角。

文献链接：Nanozyme with Photo‐Enhanced Dual Enzyme‐Like Activities for Deep Pancreatic Cancer Therapy(Angew. Chem. Int. Ed.,2019, DOI: 10.1002/anie.201904751)

本文由大兵哥供稿。

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