Acc. Chem. Res.：了解纳米药物与生物界面的相互作用

【研究背景】

工程纳米材料(ENMs)因其优异的物理化学特性而被开发用于成像、药物传递、诊断和临床治疗。然而，由于我们对纳米材料/纳米药物与生物的相互作用认识不足，纳米药物的功能和最终效率仍不能满足临床应用需要。生物环境的非平衡、复杂和异质性不可避免地影响纳米生物相互作用的每个位点（即，不同生物流体、环境或生物结构的界面）的纳米制剂的动态生物特性。例如，纳米药物与生物环境中的生物分子和结构之间的持续相互作用可以影响细胞对纳米药物的摄取或完全改变纳米药物的功能。因此，纳米-生物界面的弱驱动力和强驱动力可能引起结构重组、降低生物活性、导致纳米材料和/或与生物分子的氧化还原反应功能异常，所有这些都可能导致意想不到的生物学结果。另一方面，这些驱动力也可以被用来减轻ENMs的毒性或提高ENMs的靶向性。因此，全面了解纳米生物相互作用的潜在机制对于安全有效的纳米药物的智能设计至关重要。

【成果简介】

近期，国家纳米科学中心陈春英研究员团队全面综述了近年来纳米药物纳米-生物相互作用的研究进展，重点介绍了纳米药物-生物界面的驱动力和氧化还原反应，这已被公认为调控纳米药物功能和毒性的主要因素。首先，作者深入了解塑造不同纳米生物界面（包括蛋白质，细胞膜和生物流体）的驱动力，例如疏水、静电、氢键、分子识别、金属配位和立体选择性相互作用。纳米颗粒和生物分子的理化性质各不相同，导致蛋白质的结构重组、功能障碍和生物活性丧失；相应的，ENMs的表面性质、生物学功能、细胞内摄取途径和命运也受到影响。其次，在这些驱动力的作用下，利用与活性氧(ROS)、抗氧化剂、表面吸附分子和氧化还原酶关键活性基团的四种氧化还原相互作用，来调节细胞内氧化还原平衡并构建协同纳米药物以对抗细菌和癌症。纳米药物设计涉及三种电子传递机制，包括直接电子注入、表面吸附分子介导和辐射诱导过程。最后，作者讨论了影响纳米生物相互作用的因素，并提出了相应的策略来操纵纳米生物相互作用，以推进纳米医学设计。该成果近日以题为“The Nano−Bio Interactions of Nanomedicines: Understanding the Biochemical Driving Forces and Redox Reactions”发表在知名综述Acc. Chem. Res.上。

【图文导读】

图一：ENMs与生物分子的相互作用

ENMs在生物分子存在下会遇到多种相互作用，包括静电相互作用、氢键、疏水相互作用、配体-受体相互作用、立体选择性相互作用、配位和膜曲率效应。

图二：ENMs与蛋白质或细胞膜界面的相互作用

控制ENM与蛋白质或细胞膜之间界面相互作用的主要驱动力，包括（A）疏水相互作用，（B）盐桥，（C）立体选择性相互作用，（D）金属-配体配位，（E）静电相互作用和（F）氢键。

图三：细胞内ENMs产生和清除ROS的机制

主要过程为：（1）细胞内超氧阴离子的产生。（2）通过SOD将超氧化物转化为H2O2和（3）通过还原剂和氧化还原酶（例如：过氧化氢酶）清除细胞内ROS。（4）通过辐射、缺氧或其他物质的刺激产生ROS。（5）通过ENMs清除ROS或抑制ROS产生。（6）ENMs与还原物质的反应或通过H2O2催化生成ROS。

图四：化学氧化还原反应影响纳米—生物相互作用

（A）细胞内ROS转化和金属酶催化的ROS氧化还原关系。
（B）ENM通过与氧化还原剂或分子的氧化还原反应作为ROS / RNS促氧化剂或抗氧化剂的四种途径的示意图：（i）自由基活性物质；（ii）游离中性分子；（iii）抗氧化生物分子和（iv）氧化还原酶的关键活性基团。

图五：直接电子注入的纳米生物界面氧化还原相互作用

（A）ENMs用作ROS/RNS清除剂的示意图。
（B）Pd纳米颗粒的TEM图像。
（C）显示CAT / SOD酶活性的Pd纳米颗粒的ESR光谱。
（D）Pd纳米晶体减少对生物分子（a，脂质; b，蛋白质; c，DNA）的损害。
（E）Pd纳米晶体降低了氧化应激诱导的细胞凋亡。

图六：表面吸附分子介导电子转移的纳米生物界面氧化还原相互作用

（A）ENMs用作ROS/RNS发生器的示意图。
（B）Pd纳米颗粒相应处理后的ROS水平。
（C）相应处理后细菌存活的百分比。
（D）通过SEM观察Pd纳米颗粒处理的细菌形态变化。

图七：辐射诱导电子转移的纳米生物界面氧化还原相互作用

（A）纳米生物界面处辐射诱导的电子转移过程示意图。
（B）设计用于装载DOX作为MCF-7/ADR细胞处理的协同平台的HCSs。
（C）HCSs的DOX负载能力和TEM成像。
（D）所示制剂的ESR光谱。
（E）通过NIR照射的细胞内分布和DOX释放。
（F）细胞中HCSs的分布（a）细胞内积累，（b）共聚焦成像，和（c和d）TEM成像。

图八：影响ENMs氧化还原性质的因素

（A）ENMs的氧化还原相关原子的位置示意图和生物活性氧化还原对的氧化还原电位。
（B-F）形状、晶面、缺陷、照射和pH对氧化还原性质的影响。

【总结展望】

ENMs是非常有前景的生物医学材料，其中临床安全有效的纳米药物的精确设计仍然非常需要。在本文中，作者总结了从驱动力和氧化还原反应的角度探讨纳米药物与生物相互作用的最新成果，增加了对强弱的非共价相互作用以及纳米生物界面上氧化还原反应的理解和认识，提供了操纵表面化学和纳米蛋白冠相关驱动力的有价值的信息，帮助理解ROS生成所产生的毒性机制。此外，作者还讨论了影响纳米-生物相互作用的因素，并提出了相应的策略来操纵纳米-生物相互作用，以实现安全设计的纳米药物。虽然在开发用于对抗癌症和细菌的智能纳米药物方面取得了显着进展，但这一新兴领域仍在围绕许多挑战发展：
（1）单个纳米颗粒表面特性（例如，电子结构、活性部位、分布和表面接枝方向）是异质的，需要在使用前清楚地进行分析和表征。
（2）纳米材料的理化性质与功能和毒性之间的定量关系尚不完全清楚。
（3）纳米生物相互作用过程的动态、原位、实时、超高速和高分辨率协同研究，所需的先进技术和设备仍然缺乏。
（4）与纳米生物相互作用相关的各种物理化学因素的组合，在纳米医学设计中产生了大量的可能性。
因此，通过了解和预测纳米-生物相互作用的基本机制，以及纳米定量结构-活性关系(nanoQSAR)方法和纳米信息学，高通量筛选和计算机模拟方法将促进纳米药物的发展，从而加速潜在的安全有效配方的选择。作者认为这些障碍将很快被克服，从而更全面地描述纳米- 生物之间的相互作用，并将纳米医学带入下一个阶段。

文献链接：The Nano–Bio Interactions of Nanomedicines: Understanding the Biochemical Driving Forces and Redox Reactions(Acc. Chem. Res.,2019, DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00126)

1. 团队介绍；2.团队在该领域的工作汇总；3.相关优质文献推荐：

1. 团队介绍

本课题组建于2006年6月，隶属于中科院纳米生物效应与安全性重点实验室，由研究员、副研究员，高级工程师、助理研究员及博士后、博士生、硕士生、联合培养学生构成。
本课题组先后承担滚球体育 部国家重点研发计划纳米专项、973项目课题、国家自然科学基金、欧盟地平线2020项目、欧盟第六、第七框架计划(EU-FP6&FP7)、国际原子能机构协调研究计划(IAEA)等多项国内与国际合作项目。在国际重要期刊发表论文200余篇，中国授权专利18项，国际授权专利1项。课题组长陈春英研究员于2018年获“国家自然科学二等奖”，2017年被评为中国科学院第五届“十大杰出妇女” ，2014年获中国青年女科学家奖，多次入选全球高引用科学家，2011年获“中国标准化杰出人物—创新人物奖”，2012年获“国家自然科学二等奖(2)”。2018年当选亚洲毒理学会秘书长。课题组内优青1人，学生荣获国家奖学金5人，朱李月华奖1人，优秀毕业生1人，优秀学生标兵3人，2017年诺贝尔奖获得者大会中国参会代表1人。
2. 团队在该领域的工作汇总

团队针对纳米材料生物效应进行了一系列的研究。我们发现血液蛋白分子在纳米材料表面的吸附和调理作用，是调控其生物医学特性与功能的关键之一。纳米蛋白冠形成及与生物分子相互作用受到纳米材料、生物分子理化特性的影响1。同时，我们利用同步辐射技术及理论模拟研究了纳米材料与生物分子作用的机制、方式及影响因素2。

1. Rong Cai, Chunying Chen*. The Crown and the Scepter: Roles of the Protein Corona in Nanomedicine. Advanced Materials, 2018, 1805740.
2. Xinyi Wang, Xiaofeng Wang, Xuan Bai , Liang Yan, Tao Liu, Mingzhe Wang, Youtao Song, Guoqing Hu, Zhanjun Gu, Qing Miao, Chunying Chen*. Nanoparticle ligand exchange and its effects at the nanoparticle-cell membrane interface. Nano Letters, 2019, 19 (1): 8-18.
3. Ge Fang#, Weifeng Li#, Xiaomei Shen, Jose Manuel Perez-Aguilar, Yu Chong, Xingfa Gao, Zhifang Chai, Chunying Chen*, Cuicui Ge*, Ruhong Zhou*. Differential Pd-nanocrystal facets demonstrate distinct antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Nature Communications, 2018, 9: 129.
4. Yu Chong#, Xing Dai#, Ge Fang, Renfei Wu, Lin Zhao, Xiaochuan Ma, Xin Tian, Sangyun Lee, Chao Zhang, Chunying Chen, Zhifang Chai, Cuicui Ge*, Ruhong Zhou*. Palladium Concave Nanocrystals with High-Index Facets Accelerate Ascorbate Oxidation in Cancer Treatment. Nature Communications, 2018, 9: 4861.

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2. Tsoi, K. M.; MacParland, S. A.; Ma, X.-Z.; Spetzler, V. N.; Echeverri, J.; Ouyang, B.; Fadel, S. M.; Sykes, E. A.; Goldaracena, N.; Kaths, J. M.; Conneely, J. B.; Alman, B. A.; Selzner, M.; Ostrowski, M. A.; Adeyi, O. A.; Zilman, A.; McGilvray, I. D.; Chan, W. C. W. Mechanism of Hard-Nanomaterial Clearance by the Liver. Nat. Mater. 2016, 15, 1212.
3. Yu, M.; Song, W.; Tian, F.; Dai, Z.; Zhu, Q.; Ahmad, E.; Guo, S.; Zhu, C.; Zhong, H.; Yuan, Y.; Zhang, T.; Yi, X.; Shi, X.; Gan, Y.; Gao, H. Temperature- and Rigidity-Mediated Rapid Transport of Lipid Nanovesicles in Hydrogels. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2019, 116, 5362−5369.
4. Mirshafiee, V.; Sun, B.; Chang, C. H.; Liao, Y.-P.; Jiang, W.; Jiang, J.; Liu, X.; Wang, X.; Xia, T.; Nel, A. E. Toxicological Profiling of Metal Oxide Nanoparticles in Liver Context Reveals Pyroptosis in Kupffer Cells and Macrophages versus Apoptosis in Hepatocytes. ACS Nano 2018, 12, 3836−3852.

本文由大兵哥供稿。

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