中科大&南洋理工 Adv. Mater.: MOF衍生的介孔纳米酶产生氧气用于缓解肿瘤缺氧，显著的增强光动力疗法

【背景介绍】

光动力疗法（PDT）是一种涉及光敏剂和分子氧（O₂）的产生活性氧的临床治疗模式，现已被证明是一种特异性的广谱治疗癌症或其他疾病的方法。PDT也可以诱导肿瘤中的血管损伤，并激活免疫系统的反应。对比化疗、放疗和手术等传统治疗方法，有氧气参与的PDT可显着提高选择性并减少副作用，同时提高PDT的治疗效果。然而，PDT引起的微血管塌陷将损害氧气供应并加重缺氧状况，从而降低PDT的治疗效果。目前，主要有三种策略来克服缺氧问题并改善PDT的治疗。其中一种通用方法是将PDT同其他治疗手段结合实现协同治疗，但是这限制了它们的可扩展性和再现性。另一种方法是利用智能纳米材料充当氧气载体将氧气分子直接输送到肿瘤部位。还有一种就是基于肿瘤微环境的特征构建智能纳米平台，在实体肿瘤内原位生成氧气。但是这些方法都各自存在相应的缺点，因此迫切需要构建一种生物相容性治疗系统既能实现高效催化O₂的产生，又能实现可持续的O₂供给，产生更多细胞毒性¹O₂以增强PDT效果。

【成果简介】

近日，南洋理工大学赵彦利教授课题组和中国科学技术大学陈乾旺教授、以及郭振副教授（共同通讯作者）共同报道了一种从金属有机骨架（MOFs）中提取的多功能介孔纳米酶（NE），用于原位生成内源性O₂，提高PDT治疗效率。介孔氧化酶NE是在锰基MOFs表面涂覆介孔二氧化硅，接着在常温下进行简单的退火处理而制成。在去除介孔二氧化硅外壳后，用聚多巴胺和聚乙二醇对其进行后处理，提高NE的生物相容性，并负载了常用的光敏剂Ce6。通过催化量NE与内源性H₂O₂的催化反应生成O₂后，缓解了肿瘤微环境缺氧情况。此外，Ce6负载的NE可作为产生氧气的供体，用于增加局部O₂浓度，显著提高体内外抗肿瘤PDT治疗效果。该研究提出了一个有效的生物医学应用的MOF衍生的介孔NE作为多功能诊疗剂用于癌症诊断和治疗。研究成果以题为“A Mesoporous Nanoenzyme Derived from Metal–Organic Frameworks with Endogenous Oxygen Generation to Alleviate Tumor Hypoxia for Signifcantly Enhanced Photodynamic Therapy”发布在国际著名期刊Adv. Mater.上。

【图文解读】

图一、MCOPP-NE的合成及其结构和性质的表征
（a）制备MCOPP-NE的示意图；

（b）MCOPP-NE的TEM图像；

（c）作为Mn浓度函数的1/T₂的图；

（d）在PBS中用MCOPP-NE处理后产生O₂；

（e）有和无MCOPP-NE的H₂O₂降解；

（f）在MCOPP-NE存在下H₂O₂-Ti(SO₄)₂溶液的相应吸收光谱；

（g）重复加入H₂O₂，MCOPP-NE的重复催化能力；

（h）在671 nm激光照射10 s后，在不同条件下被TEMP捕获的¹O₂的ESR光谱；

（i）在671 nm激光照射之前和之后，在各种条件下由DPBF测定的¹O₂产生效率。

图二、MCOPP-NE的体外治疗
（a）用不同浓度的MCOPP-NE对4T1细胞的毒性；

（b, c）在671 nm激光照射之前和之后在正常氧气（b）和低氧气（c）环境中不同条件下对4T1细胞的毒性；

（d）常氧气和低氧气条件下用PBS、游离Ce6和MCOPP-Ce6处理后的细胞的活/死染；

（e）由O₂指示剂染色的4T1细胞的CLSM图像；

（f）用MCOPP-NE处理后，4T1细胞中HIF-1α表达的Western印迹；

（g）在正常氧气和缺氧气条件下与MCOPP-NE孵育的细胞中HIF-1α（绿色）和F-肌动蛋白（红色）的CLSM图像。

图三、体内成像和治疗
（a）在不同时间段对荷瘤小鼠进行T₂^*加权MR图像；

（b）在不同时间通过静脉内注射MCOPP-Ce6对荷瘤小鼠进行荧光图像；

（c）缺氧染色后，肿瘤切片的代表性免疫荧光图像；

（d）相对应的肿瘤切片缺氧阳性区域和血管密度；

（e）各种处理（后小鼠的相对肿瘤体积，即I（对照）、II（激光）、III（Ce6）、IV（MCOPP Ce6）、V（Ce6+激光）和VI（MCOPP-Ce6+激光）；

（f）处理后，小鼠的摄影图像；

（g）治疗后，肿瘤的平均重量；

（h）用苏木精和曙红染色的肿瘤组织的组织学分析。

图四、体内毒性评估
（a）在整个治疗过程中指示的不同治疗后小鼠的平均体重；

（b, c）未治疗的小鼠（对照）和注射MCOPP-Ce6的小鼠在7和15 d的AST、ALT、BUN等肝肾功能指标数据。

（d-I）未处理的小鼠（对照）和在第7 d和第15 d用MCOPP-Ce6处理的小鼠的血常规数据；

（m）未处理小鼠（对照）和用MCOPP-Ce6+激光处理的小鼠的主要器官（心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏和肠）的组织学分析。

【小结】

综上所述，作者采用一步法退火策略和生物相容性的PDA和PEG修饰，成功地合成了以MOFs为前驱体的多功能介孔MCOPP酶。利用体外和体内实验，结果表明内源性H₂O₂与MCOPP-NE的催化反应可以有效地缓解缺氧条件。介孔MCOPP-NE对Ce6光敏剂具有很高的负载能力，制备的MCOPP-Ce6平台可显著提高PDT对低氧肿瘤的治疗效果。在肿瘤部位选择性地积累MCOPP-Ce6以持续催化H₂O₂转化为O₂，科研同时缓解肿瘤缺氧和提高PDT治疗效果。因此，生物相容性MCOPP-NE具有巨大潜力作为一种先进的癌症治疗系统。

文献链接：A Mesoporous Nanoenzyme Derived from Metal-OrganicFrameworks with Endogenous Oxygen Generation to Alleviate Tumor Hypoxia for Signifcantly Enhanced Photodynamic Therapy（Adv. Mater.,2019, DOI:10.1002/adma.201901893）

通讯作者简介

郭振：2006年获中国科学技术大学理学博士学位，随后在中国科学技术大学化学与材料学院从事博士后研究。读博期间曾于2003年10月在美国海洋生物学实验室学习生物医学显微镜成像技术，并于2005年在美国Morehouse医学院进行细胞动力学及活细胞成像研究。2009年8月作为中国科学技术大学优秀人才引进。主要从事细胞骨架动力学、细胞有丝分裂调控和纳米材料的生物学研究，以第一作者/通讯作者发表SCI论文30多篇。

本文由CQR编译。

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