梳理：大牛锁志刚、赵选贺、江雷在水凝胶的最新进展
一、锁志刚（哈佛大学）
挤出打印是一种很有前途的快速成型方法，但现有的方法不能满足基本要求:打印水凝胶和弹性体的整体结构，按任意顺序，具有很强的附着力。对此问题，哈佛大学锁志刚教授团队与西安交通大学唐敬达实验室合作共同提出一种软结构3D打印的强韧粘接技术，实现了具有超强界面粘接的水凝胶/弹性体亲疏水异质结构的打印1。
图1-打印水凝胶和弹性体整体结构的方法示意图
研究人员将联接引发剂溶于弹性体材料中，分别调节弹性体预聚液和水凝胶预聚液的粘度，将两者以任意顺序3D打印在一起，然后引发聚合反应，形成具有强韧粘接的水凝胶/弹性体复合体。该方法不同于常用的表面改性，采用本体改性的策略，可为可拉伸器件、软机器制备以及其它异质材料的复合3D打印提供一种通用的解决方法，如图1。即在印刷打印过程中，每一种材料的墨水都在压力梯度下流过喷嘴，但在重力和毛细作用下仍能保持形状。固化过程中形成共价键，将单体单元连接成聚合物链，将聚合物链交联到水凝胶和弹性体的聚合物网络中，并将两个聚合物网络连接成一个整体结构。该方法通过在其中一种油墨中添加一种链接引发剂，将水凝胶网络和弹性体网络共价连接起来。黏附能在5000 J /m2以上。打印出来的变形结构能够经受住肿胀，而打印出来的人造轴突能够经受住锤子的反复击打。这种方法为开发广泛应用于医学和工程的软设备开辟了道路。研究团队将相关研究成果以“Printing Hydrogels and Elastomers in Arbitrary Sequence with Strong Adhesion”为题发表在国际著名期刊AdvancedFunctionalMaterials上。
柔性可拉伸材料（高弹体、凝胶等）在可拉伸电子器件、软体机器人、药物释放和组织再生等领域有着广泛的应用前景。大多数应用场景需要可拉伸材料具有低滞后性和高韧性--即材料在正常工作范围内的拉伸和恢复过程中耗散较少的能量，当出现裂纹时在裂纹尖端区域耗散较多的能量以阻止裂纹的扩展。但是，材料的韧性和滞后性通常具有正相关性，从而不能同时满足以上要求。例如，单聚合物网络的高弹性弹性体或水凝胶具有低滞后和低韧性。单一网络通常通过添加填料或者加入第二层网络引入牺牲键来增韧，但牺牲键的断裂和重建可能会导致明显的滞后。从而使其无法应用到软体机器人、传感器和制动器等器件中。并且不管引入的牺牲键是否能自修复，这一类韧性材料的疲劳阈值都远低于其断裂韧性。
图2-具有不同网络结构的可拉伸材料的韧性和滞后性
针对这一问题，美国哈佛大学锁志刚教授团队提出了一种打破韧性和滞后相关性，同时实现高韧性和低滞后性的设计原理2。利用这一工作原理，通过制备低弹性模量基体和高弹性模量纤维的复合材料，它破坏了韧性与滞后的关系，实现了高韧性和低滞后。复合材料保留了较低的滞后，但是具有较高的韧性(10000 J/m2)和抗疲劳性能。通过实验和计算，确定了大模量对比降低了裂纹前沿的应力集中，强附着力使纤维与基体结合，抑制了纤维与基体之间的滑移。高韧性、低滞后的可拉伸材料为高循环、低功耗的软机器人和软人机界面的创造提供了机会。如图2，在裂纹尖端，纤维和基体的高模量比能显著降低裂尖附近的应力集中，使一大段纤维被高度拉伸。当纤维断裂时，整个高度拉伸区域内的弹性能被释放。这一过程类似于单一聚合物网络的断裂过程。但是在单一聚合物网络中，只有裂尖的一层分子链被高度拉伸，当裂纹扩展时，存储在这一层分子链中的弹性能被释放。而复合材料中的高度拉伸区域的尺寸高出分子链长度数个数量级，从而实现高韧性。只要基体和纤维材料具有低滞后，并且界面粘接足够强，合成的复合材料就能保持低滞后性。同时材料的抗疲劳性能也能得到显著提升。研究团队将相关研究成果以“Stretchable materials of high toughness and low hysteresis”为题发表在国际著名期刊PNAS上。
近年来，水凝胶基软器件得到了广泛的发展。例如，软机器人，类皮肤传感器，可拉伸光纤，透明摩擦发电机，和可拉伸电离能器件。这些应用的工作条件涉及长时间的重复机械载荷，因此水凝胶不仅需要长时间维持其功能，而且需要长时间保持良好的机械强度和可拉伸性。但是，所有的水凝胶都存在不同程度的空洞、裂纹、杂质等缺陷，易发生断裂。由此，大多数坚韧的水凝胶都是通过吸收破坏牺牲键的巨大能量损耗而设计的。然而，这些水凝胶在长时间的循环载荷作用下仍然会断裂，甚至出现小的裂纹。
图3-制备了具有PVA晶体结构的对缺陷不敏感的PAAm-PVA-S水凝胶
基于此，哈佛大学锁志刚教授团队提出了静载和循环载荷作用下对裂纹不敏感的水凝胶的工作原理。该设计使水凝胶中的聚合物链在分子水平上对齐，以偏转裂纹3。为了证明这一原理，以聚丙烯酰胺和聚乙烯醇为原料，制备了一种晶域排列整齐的水凝胶，如图3。当水凝胶在准直方向拉伸时，初始缺陷裂纹偏转，沿加载方向传播，将材料剥离下来，水凝胶又变得完美无瑕。这种水凝胶对已经存在的缺陷不敏感，即使在一万多次加载循环下也不敏感。通过实验和断裂力学计算，确定了各向异性达到裂纹挠度的临界程度。并且该原理可推广到其它水凝胶体系。研究团队并将相关研究成果以“Flaw-Insensitive Hydrogels under Static and Cyclic Loads”为题发表在著名期刊MacromolecularRapid Communication上。
二、赵选贺（麻省理工学院）
生物电子与人体的交互作用，包括电刺激和神经活动的记录，是神经科学与工程、诊断、治疗、可穿戴和可植入设备等领域快速发展的基础。由于软的、湿的和活的生物组织与硬的、干的和合成的电子系统之间的内在差异，在这两个不同领域之间开发更兼容、更有效和更稳定的接口一直是科学和技术领域中最艰巨的挑战之一。近年来，水凝胶因其与生物组织的相似性以及在电气、机械和生物功能工程方面的多功能性，成为下一代生物电子界面的一种有前途的候选材料。
图4-水凝胶可以在生物学和电子学之间架起桥梁，为生物电子学的应用提供广阔前景
由此，麻省理工学院赵选贺研究团队首次提出水凝胶是人机界面的最理想载体之一，系统定义了水凝胶生物电子学的基本原理和材料设计原则，给出了现有的水凝胶电子材料的例子，并建议了水凝胶生物电子学未来发展的方向4。如图4，论文中主要综述了(i)组织-电极相互作用的基本机理，(ii)水凝胶与人体生物电气界面的独特优势，(iii)生物电子学水凝胶发展的最新进展，以及(iv)未来水凝胶生物电子学设计的合理指南。水凝胶生物电子学的进步将为生物学和电子学的紧密结合带来前所未有的机遇，有可能模糊人类和机器之间的界限。研究团队将特邀综述论文以“Hydrogel bioelectronics”为题发表在国际顶级期刊Chemical Society Reviews上。
在现代的医疗技术手段中，与生物体相互作用的装置通常是由金属、硅、陶瓷和塑料制成。而为了长期监测或治疗，植入此类设备通常是侵入性程序。这样会给病人或医生带来相当大的痛苦和麻烦。比如做胃镜，有时甚至需要麻醉，如此给病人带来极大的痛苦和伤害，并且这些通常的可服用器件大多受限于胃肠运转时间，最多在消化道滞留1-2天，不能长期监测体征。而水凝胶具有良好的机械顺应性和生物相容性，为人机交互提供了新的机遇。使用水凝胶来完成胃的驻留需要水凝胶膨胀得非常快，并且随着时间的推移能够承受胃的机械力。然而，现有的水凝胶中，高膨胀比、高膨胀速度和不具有长期保持强度的特点。
图5-水凝胶器件的设计方案
基于此，麻省理工学院赵选贺研究团队首次提出并实现可食用水凝胶电子设备，实现了吃一颗“果冻”，就可以长期监控核心体征例如温度、pH、进食和吃药情况、以及消化道病变30天5。研究团队的解决方案是根据河豚的启发，将水凝胶设计成胶囊型，如图5，该胶囊由两种材料的水凝胶组成。胶囊内部是聚丙烯酸钠，一种超吸水水凝胶颗粒，能够实现快速吸水和大体积溶胀。口服水凝胶胶囊只有一粒药丸大小，口服后在胃中快速吸水膨胀体积100倍左右，能够长期滞留在胃腔内部。该水凝胶器件在胃中可以同时保持柔软性和抗疲劳性：一方面，它能够实现与胃腔膜的柔性接触，避免磨损胃腔，引起胃溃疡等不良排异反应；另一方面，能够长期抵抗胃腔的机械蠕动和胃酸的化学腐蚀。此外，通过在水凝胶中嵌入电子传感器 （例如温度传感器），可以持续监测核心体征（例如胃内温度）长达一个月。研究团队将相关研究成果以“Ingestible hydrogel device”为题发表在国际顶级期刊Nature Communications上。
长期稳定高效的人机界面交互及融合过程中要求界面材料同时具备高电导率、优异的稳定性、良好的生物兼容性以及与人体组织匹配的力学性能。导电聚合物水凝胶是实现人体和生物电子设备完美兼容的理想界面材料之一，然而现有导电水凝胶很难兼顾满足应用需求的电学、力学、生物兼容性及稳定性。 导电聚合物的水凝胶，特别是聚(3,4-乙二氧噻吩):聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT:PSS)，由于其良好的电气和机械性能，为传感和刺激生物组织提供了一个有前途的电气界面。
图6-纯(PEDOT:PSS)水凝胶的制备图
由此，麻省理工学院赵选贺研究团队提出形成稳定的导电聚合物纳米纤维互联网络是获得高性能导电聚合物水凝胶的关键，同时发明了一种简单有效的方法，用来设计高性能聚(3,4-亚乙二氧基噻吩)：聚(苯乙烯磺酸盐) (PEDOT:PSS)水凝胶6，如图6。所报道的纯PEDOT:PSS水凝胶电导率可达40 S/cm，力学性能良好（拉断伸长率大于35％，杨氏模量2 MPa），同时具有良好的电学、电化学及力学稳定性。纯PEDOT:PSS导电水凝胶的制备有助于加深人们对高性能导电水凝胶合理设计的理解，优越的机械、电气和电化学稳定性和可调湿的生理环境中各向同性和各向异性肿胀，为新一代生物电子产品制作及应用提供了更佳的材料平台。研究团队将相关研究成果以“Pure PEDOT:PSS hydrogels”为题发表在国际顶级期刊Nature Communications上。
水凝胶在设备和机器中的新应用要求水凝胶在循环机械载荷下保持韧性和强度。当水凝胶在单周机械载荷作用下能够抵抗断裂时，这些增韧凝胶在多周载荷作用下仍然会发生疲劳断裂。水凝胶是人造软骨、关节和椎间盘的理想替代材料。这些应用要求水凝胶具备循环加载下的抗疲劳性能。现在报道的合成水凝胶的疲劳阈值在1到100 J/m2之间，因而设计具有抗疲劳断裂的水凝胶仍是软材料领域的一大难题。
图7-抗疲劳断裂水凝胶的设计原理
人体的韧带肌肉大概每年承受几百万次兆帕级的应力，并且保持疲劳阈值在1000 J/m2以上。韧带肌肉中胶原蛋白的有序晶区可能是它们抗疲劳的原因。受生物组织启发，麻省工学院的赵选贺研究团队提出，设计抗疲劳断裂水凝胶需要使单位面积能量的疲劳裂纹遇到断裂能远高于一层聚合物链的物质7。例如纳米晶域等，如图7。并研究证明，控制水凝胶中结晶度的引入可以显著提高其抗疲劳断裂性能。膨胀状态下结晶度为18.9%的聚乙烯醇(PVA)疲劳阈值可超过1000 J/m2，抗疲劳设计原理可以用来指导开发具有长期使用价值的水凝胶设备和器械。研究团队并将相关研究成果以“Anti-fatigue-fracture hydrogels”为题发表在国际著名期刊Science Advances上。
三、江雷（中国科学院院士）
随着滚球体育 和社会的发展，海洋开发变得越来越必要和频繁。在这一过程中，海洋生物污损现象十分严重，主要是指海洋生物在材料表面附着和聚集。从而带来不利的影响。比如，会因此增大船只的阻力，导致航速下降，油耗增加；加速材料老化腐蚀等问题，其造成了的大量的经济损失。为了克服这些困难，已经采取了许多措施。目前的海洋防污策略大部分还属于无差别毒杀，不仅效率低，而且还可能导致毒物通过生物链富集再被人食用。因此，发展一种高效、环保的海洋防污方法仍是当务之急。其中硅藻的粘附是海洋生物污染过程中的最严重的问题之一。
图8-SOSA凝胶制备示意图
基于此，中科院理化所江雷院士研究团队和海南大学郝万军教授合作首次提出利用原硅酸类似物诱导硅藻摄取，进而干扰硅藻正常的生命活动，最终实现抗硅藻附着8。由于硅藻合成二氧化硅外壳需要大量摄取硅酸，而人和其他海洋生物并不吸收硅酸。针对这一差异，研究团队使用一种人工合成的原硅酸类似物（SOSA），如图8。3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷（TMSPMA），通过共聚固定在凝胶中并水解得到带有三个硅羟基的SOSA，制得柔韧的抗硅藻附着凝胶。在水凝胶中，SOSA具有与原硅酸非常类似的三个Si-OH，并且还有一个在水中稳定的C-Si键。当这些物质被凝胶表面的污损硅藻摄取之后，由于其中的C-Si键相对比较稳定，不会像原硅酸一样缩合形成二氧化硅外壳，所以硅藻的正常生命活动将出现紊乱，最终影响硅藻的附着行为。详细研究表明，含SOSA的水凝胶具有良好的抗硅藻粘附性能，SOSA的抗硅藻作用是有针对性的，只有试图粘附在SOSA水凝胶表面的生物体受到影响。SOSA水凝胶具有高效、环保的特性，在海洋防污方面具有广阔的应用前景。研究团队将相关研究成果以“Preventing diatoms adhesion using a hydrogel with orthosilicic acid analog as deceptive food”为题发表在国际著名期刊Journal of Materials Chemistry A上。
在生命体细胞信号的传递中，离子分布调控在生物转变中是十分重要的。如维持细胞的离子平衡，信号转导以及能量采集。纳米通道门控机制可以通过各种触发物质来实现离子分布的调控，如pH、电压、温度以及光等的刺激都能实现控制离子或分子在人工离子通道中的传输及分布。近年来DNA纳米技术发展迅速，特别是核酸在外界刺激下的可逆转变响应及其丰富的刺激源，使DNA纳米技术十分适用于离子通道门控机制的实现。然而，由于DNA门控纳米通道的单层结构中存在少量的DNA基质，以及纳米通道的尺寸较小，导致其离子转运选择性(整流比)和效率(离子通量)有限，这是近年来DNA门控纳米通道研究的不足之处。此外，在现有的DNA纳米通道中，阴阳离子传输的方向并不能得到控制。因此，为了提高DNA纳米通道中离子传输能力，实现可重构的DNA结构设计是必要的。
图9-离子通道制备过程以及DNA水凝胶网络形成和过渡过程示意图
由此，中科院理化所江雷院士团队和北化所的田野副研究员以及以色列耶路撒冷希伯来大学的I. Willner教授合作首次开发了基于智能DNA水凝胶刺激响应的离子通道9，如图9。DNA水凝胶是一种具有空间负电荷的三维网络结构，与纳米通道中存在的其他响应分子不同，其离子通量和整流比均有显著提高。通过K+离子和冠醚的循环处理，DNA水凝胶状态可以在刚性较差的网络和刚性较差的网络之间可逆切换，从而提供了纳米通道的门控机制。基于DNA水凝胶的结构和pH刺激，可以精确控制阳离子或阴离子的转运方向，实现多个门控特性。同时，水凝胶中的G-quadruplex DNA（G-quadruplex 四联体，是一种由富含鸟嘌呤的核酸序列所构成的四股型态）可能被其他刺激反应性DNA分子、肽或蛋白质所取代，这为智能水凝胶提高纳米通道的功能开辟了一条新的途径。研究团队将相关研究成果以“Smart DNA Hydrogels Integrated Nanochannels with High Ion Flux and Adjustable Selective Ionic Transport”为题发表在国际顶级期刊Angewandte Chemie-International Edition上。
参考文献
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9.Wu, Y.; Wang, D.; Willner, I.; Tian, Y.; Jiang, L., Smart DNA Hydrogel Integrated Nanochannels with High Ion Flux and Adjustable Selective Ionic Transport.Angew Chem Int Ed Engl2018,57(26), 7790-7794.
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