水凝胶大牛 龚剑萍、刘文广、刘明杰课题组最新研究进展
传统水凝胶由于存在网络结构的不均匀、能量耗散机制匮乏等问题，导致传统水凝胶的机械性能较差，从而限制了其在实际生产生活中的应用。近几十年以来，国内外大量的学者研究开发了大量高强度韧性水凝胶，其中主要包括双网络水凝胶、滑环水凝胶、纳米复合水凝胶、纳米颗粒增强水凝胶、胶束交联水凝胶等类型。本质上，这些类型的水凝胶的合成关键在于利用断裂“牺牲键”来有效耗散能量，进而增强水凝胶的机械性能。其中氢键、超分子识别、络合作用、静电作用、疏水缔合等多种非共价作用均都已被设计应用于制备高强度水凝胶。同时，一些可逆的非共价键的断裂和重建不仅赋予水凝胶高强度，也使得水凝胶具有一定的可恢复性和自修复特性，从而更有利于水凝胶的发展应用。
下面就简单介绍一下近段时间水凝胶大牛课题组水凝胶相关研究的最新进展。
1.龚剑萍课题组
在过去十几年的研究发展中，高强高韧水凝胶的研究和开发已经取得了长足的进展，同时也开展了这些水凝胶的相关应用的研究。因此，用韧性水凝胶涂覆在固体表面对于水凝胶的实际应用也是十分有必要的。但为了实现这一目标，水凝胶就必须能够牢固地粘合到包括各种材料和复杂形状的固体表面。然而对于不同的水凝胶，就必须使用合适的涂覆方法，从而实现相关优异性能的应用。而传统的双网络（DN）水凝胶由于其独特的结构与性能和两步制备方法不易作为涂料使用。由此，日本北海道大学的龚剑萍教授等人提出了一种将DN凝胶涂覆到各种无孔固体表面上的简单方法1。并将相关成果以“Tough Particle-Based Double Network Hydrogels for Functional Solid Surface Coatings”为题发表在著名期刊Advanced Materials Interfaces上。
图1-粒子基双网络凝胶（P-DN凝胶）涂覆在固体表面的过程示意图
他们利用颗粒基双网络(P-DN)凝胶，涂敷过程分为两步。首先，对固体表面(塑料、橡胶、陶瓷或金属)进行处理，形成薄的、物理结合的含有自由基引发剂的底层。然后将预凝胶溶液涂于处理后的表面，再进行光诱导聚合。P-DN凝胶涂层显示高韧性, 在90°剥离实验中，其中一个配方的样品达到超过1000J/ m2。长时间暴露于水，高温和溶剂条件下，该涂料还表现出高稳定性。此外，P-DN凝胶涂层表面具有较低的摩擦性能和较高的耐磨性。并且，这种简单的涂层工艺甚至可以用于复杂几何形状的表面，包括三维形状，具有一定的普适性。具体的操作是（如图1）：他们首先将二苯甲酮（BP）与聚醋酸乙烯酯（PVAc）的丙酮溶液涂覆在基体表面并干燥，重复两次后将DN凝胶的预凝胶溶液倒在处理好的基体表面上并紫外光照，即可将DN凝胶成功地涂覆在基体表面。
水凝胶在许多领域都有很好的应用前景，特别是在潮湿环境中，包括组织工程、伤口敷料、生物医学设备和水下软机器人。尽管在这方面的应用有很大的需求，并且在不可逆粘接各种合成和生物表面方面也取得了很大的进展，但是设计快速、高强度、可逆水下粘接的坚韧水凝胶仍然无法得到。因此，龚剑萍教授等人提出了一种结合宏观尺度表面工程和纳米尺度动态键的水凝胶开发策略，基于这一策略，获得了具有动态离子键和氢键的硬质水凝胶在不同底材(包括硬玻璃、软水凝胶和生物组织)上具有优异的水下粘附性能。该方法可推广应用于其它水下粘接软材料的开发2。
图2-具有快速、强、可逆水下黏附的坚韧水凝胶的多尺度设计示意图
如图2，作者受喉盘鱼的吸盘结构(a)的启发，作者在水凝胶表面设计了由凹槽分隔的六边形结构(b)。凹槽起到排水通道的作用，以促进六边形表面在水下与基体的快速接触(c)。凝胶的六边形界面上的动态键与基质结合以粘附界面。在拉伸过程中，凝胶本体动态键的断裂耗散能量，延缓了界面处的脱粘(d-e)。另外，独立的六边形界面防止裂纹在整个界面的连续扩展，也增强了粘附强度和剥离能(f)。因此，他们将含有动态键的韧性水凝胶与生物启发的表面排水结构相结合，通过该方法制得的水凝胶只需在短时间内施加很小的力就能粘附在另一固体表面，粘附强度与剥离能最高分别达到25 kPa和50 J/m2。同时，凝胶在多种表都表现出粘附行为，同时还表现出良好的可逆粘附。并将相关成果以“Tough Hydrogels with Fast, Strong, and Reversible Underwater Adhesion Based on a Multiscale Design”为题发表在国际著名期刊Advanced Materials上。
生命体的活组织，如肌肉，通过新陈代谢过程能够自主生长和改造和调节自己来适应周围的环境。相比之下，一些经典的化学合成材料一旦形成就不能生长和重建它们的结构。因此，龚剑萍教授等人提出了一种开发“自我生长”聚合物材料的策略，这种材料通过有效的机械化学转换来响应重复的机械应力3。具有稳定单体供应的双网络（DN）水凝胶会自我生长，在重复荷载作用下，通过结构破坏重建过程，材料得到了大幅度增强。这一策略也赋予水凝胶在机械冲压的要求下具有定制功能。这项工作可能为开发用于软机器人和智能设备等应用的自生长凝胶材料铺平道路。
图3-机械训练诱导双网络水凝胶材料自我生长的设计方案示意图
该策略的灵感来自使人类骨骼肌变得更强壮的过程。比如，在健身房进行力量训练后，肌肉纤维会分解，从而促进新的更强壮的纤维的形成。要做到这一点，肌肉必须提供氨基酸，蛋白质的构建块，它们连接在一起形成肌肉纤维。龚教授团队开发了一种采用“双网水凝胶”的策略，模仿骨骼肌的构建过程。如图3，研究小组将一种双网络水凝胶放入含有分子的溶液中，这些分子称为单体，可以连接形成称为聚合物的较大化合物。该方案模拟了携带氨基酸的血液循环到骨骼肌的作用。通过该过程，水凝胶的强度和刚度分别提高了1.5倍和23倍，聚合物的重量增加了86％。该团队还能够通过使用改变凝胶对热的反应的特定单体来调控材料对机械力的响应，扩展了DN水凝胶的潜在应用价值。并将相关成果以“Mechanoresponsive self-growing hydrogels inspired by muscle training”为题发表在国际顶级期刊Science上。
2.刘文广课题组
运用新兴的3D打印技术制备水凝胶的软组织支架，有用于骨软骨缺损的个体化治疗的广阔前景。3D生物打印技术的发展为仿生组织工程支架的构建提供了一种新的技术手段，但是3D打印出的架构能否成功用于组织工程支架主要取决于“墨水”的性能。然而，传统水凝胶固有的机械强度低和不可控膨胀限制了它们作为生物油墨的使用。天津大学刘文广教授研究团队与中科院深圳先进技术研究院的阮长顺副研究员（共同通讯作者）课题组合作开发了一种可直接3D打印的氢键增强的高强度水凝胶墨水4。
图4-水凝胶结构以及3D打印性能示意图
该墨水是一种基于丙烯酰基甘氨酰胺（PNAGA）共聚物超分子聚合物水凝胶（如图4），所得的共聚物水凝胶具有良好的力学性能——抗拉强度(高达0.41 MPa)，拉伸性能好(高达860%)，抗压强度高(高达8.4 MPa)。并且PNAGA共聚物水凝胶具有比其均聚物水凝胶更低的熔融温度和更好的流动性，可直接3D打印，无需光交联，打印后快速固化成型保持完好的宏观和微观结构。该支架具有剪切变薄特性，可以通过针进行连续挤压，并在冷却的基底上沉积液体后立即凝胶化。研究人员模拟软骨-骨一体化结构，在凝胶中复合β-磷酸三钙（β-TCP），利用多针头交替打印制备成底层含有β-TCP，顶部含有若干层负载生长因子TGF-β1的梯度支架。同时体内实验表明，3d打印生物混合梯度水凝胶支架在大鼠模型中显著促进软骨和软骨下骨的同时再生。研究团队将相关成果以“Direct 3D Printing of High Strength Biohybrid Gradient Hydrogel Scaffolds for Efficient Repair of Osteochondral Defect”为题发表在国际著名期刊Advanced Functional Materials上。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的健康。手术切除治疗仍然是一种最常用的彻底的治疗方式。然而，术后乳腺癌的高复发率和转移问题仍然未能有效地解决，成为临床治疗工作上最大的困难和挑战。因此，乳腺癌术后的治疗应注重乳房重建和精确控制局部复发和全身扩散的风险。为了解决这一困难，天津大学刘文广教授团队开发设计了一种可注射自显影的超分子纳米复合水凝胶，他们的策略是在乳腺癌手术部位注射富含诊断药物的软组织样水凝胶，使局部复发治疗与术后软组织重建结合，通过体外近红外光调控和实时CT显影追踪，实现了精确的术后一体化诊疗体系5。
图5- PDA- AuNPs和纳米复合PNAm-PDAAu水凝胶的制备原理图及其作为乳腺癌填充物的热渗性应用示意图
该团队设计合成了性能优良的可注射的热响应的聚N-丙烯酰甘氨酰胺-聚丙烯酰胺（PNAGA-PAAm）超分子纳米复合水凝胶。如图5，PNAGA的双氢键物理交联使凝胶可以在生理水环境保持稳定的溶胀状态，而PAAm的氢键调控可注射性。该凝胶含有聚多巴胺(PDA)包覆金纳米粒(AuNPs)和阿霉素(DOX)。网络中的聚多巴胺-金纳米可以通过聚多巴胺和酰胺基团之间的作用形成交联点，保证纳米粒子牢固结合到网络中，之后由近红外光照射引发纳米粒子的光热转换，当凝胶的温度略高于体温，达到凝胶-溶胶转变温度时，可以实现注射及体内的二次变形，实现精准的个性化填充；当近红外光撤离时，溶胶状态迅速转化成凝胶态，完成填充固化。填充完成后，还可以通过远程操控近红外光来调控凝胶的光热转化实现药物的控制释放，原位杀死乳腺癌术后残留的部分肿瘤细胞，控制乳腺癌的复发并完成乳腺组织的重建。值得一提的是，由于金纳米粒子优异的X射线衰减特性，并且可以通过CT成像进行跟踪。研究团队将相关成果以“An Injectable Supramolecular Polymer Nanocomposite Hydrogel for Prevention of Breast Cancer Recurrence with Theranostic and Mammoplastic Functions”为题发表在国际著名期刊Advanced Functional Materials上。
动脉瘤是一种血管壁膨出的病症，血管壁会变薄而易破损，可能随时危及生命。而金属弹簧圈会经常用于该病症的治疗，由于金属弹簧圈的刚性太大，在墙内不能堆积，容易形成复通的风险。而形状记忆水凝胶则是一种智能软湿材料，作为生物医疗微创支架或生物传感器具有广阔的应用前景。因此，天津大学刘文广教授团队于天津市一中心医院冯学泉主任医生团队合作设计开发了一种具有X光成像功能的高模量高强度的体温刺激响应的形状记忆水凝胶弹簧圈材料，并且首次实现了水凝胶对动脉血管的栓塞6。
图6-水凝胶的温度响应以及弹簧线圈的制作示意图（左）和水凝胶线圈在体内的SM效应及其栓塞评估图（右）
该凝胶网络含有聚丙烯腈的偶极-偶极相互作用、氢键等物理交联作用以及聚乙二醇二甲基丙烯酸酯的化学交联作用。在这柔性交联网络中的可逆性疏水偶极子偶对微区中，然后进行BaSO4沉淀，制备了一种辐射不透明、高度刚性的体温触发形状记忆(SM)水凝胶。这种放射性不影响其机械性能以及SM效应，SM水凝胶的力学性能与橡胶相当，并且可以通过20 ~ 40℃的温度进行调节。实验表明，由于强的物理交联作用，使得水凝胶的杨氏模量高达16MPa，当温度升高到体温时，由于偶极-偶极作用和氢键作用的解离，凝胶的模量降低至270KPa。即通过调节温度，实现了体温刺激响应的形状记忆，且凝胶的恢复速度快至4s，而且BaSO4的沉积方法赋予了凝胶X光成像的功能，如图6。在栓塞效果的实验中，该研究团队通过相反转的方法成功的将具有成像功能的只能水凝胶预制成弹簧圈，并在对猪肾动脉的实验中成功的实现了栓塞，12周后复查，保持了良好的栓塞效果，并无复通。该团队将相关研究成果以“Radiopaque Highly Stiff and Tough Shape Memory Hydrogel Microcoils for Permanent Embolization of Arteries”为题发表在国际著名期刊Advanced Functional Materials上。
心肌梗死（MI）是冠状动脉发生病变，导致心肌缺血性坏死。梗死后的心肌再生能力有限，然而现代的许多医疗团队已经开发许多治疗手段，但是临床效果都不尽理想。针对这个问题，有针对性地采取整体的方法，有利于心脏功能的重建。近年来，随着再生医学的发展，可注射水凝胶和心脏贴片两种不同的策略被广泛的应用于重建梗死后的心肌功能。天津大学刘文广教授、王玮副教授团队针对心肌节律性跳动的特点，设计了一种功能化可注射凝胶体系用于心肌功能重建7。
图7-设计构建导电注射水凝胶的构想，并用于加载质粒DNA-eNOs纳米颗粒和ADSCs治疗心肌梗死治疗示意图。
研究团队通过多臂导电的交联剂四苯胺-聚乙二醇二丙烯酸酯(TA-PEG)与巯基透明质酸(HA-SH)的原位迈克尔加成反应，制备了一种可注射的导电水凝胶，如图7。以内皮型一氧化氮合酶纳米复合物eNOs质粒DNA和脂肪源性干细胞(ADSCs)为载体，制备具有等效心肌电导率和抗疲劳性能的软导电水凝胶，并将TA-PEG/HA-SH/ADSCs/基因水凝胶为基础的整体系统注入SD大鼠梗死心肌。研究发现心肌组织中eNOs表达增加，亚硝酸盐浓度升高，同时促血管生成生长因子和心肌相关mRNA表达上调。心电图和组织学分析结果令人信服地显示射血分数(EF)明显升高，QRS波间隔缩短，梗死面积缩小，纤维化面积减少，血管密度增加，表明心脏功能明显改善。这种由干细胞和基因编码eNOs纳米颗粒组成的导电注射水凝胶联合治疗心肌梗死的方法将成为一种强有力的治疗策略。研究团队将相关研究成果以“An injectable conductive hydrogel encapsulating plasmid DNA-eNOs and ADSCs for treating myocardial infarction”为题发表在著名期刊Biomaterials上。
然而，对于另外一种心脏贴片的治疗方法，现阶段的研究主要集中于缝合或紫外光（激光）照射粘附等方式将贴片固定于心脏上，这些方法均会对脆弱的心肌造成新的损伤，引起免疫反应或多级氧化应激，从而影响心肌功能。因此，天津大学刘文广教授、王玮副教授团队再次针对这些问题开发设计出了一种在体内动态潮湿环境下具有优异粘附性的免缝合导电水凝胶贴片，能够方便快速地涂抹于心肌，成功探索出梗死心肌修复的新途径8。
图8-导电性和黏附性水凝胶的形成原理，并通过在SD大鼠心肌表面直接涂画应用示意图。
研究团队首先将多巴胺和吡咯基团引入超支化聚合物；然后再用Fe3+作为多功能引发剂，使超支化结构中的吡咯和多巴胺基团同时发生聚合，从而赋予凝胶优异的导电性和湿态粘附性，获得一种免缝合的可涂抹型导电贴片，如图8。实验结果显示成功地将非自由的吡咯基团聚合，解决了聚吡咯（Ppy）不溶并难以均一分散到凝胶网络的问题，实现了将原位形成的导电Ppy纳米颗粒充当交联位点，进一步促进体系的稳固和长期稳定的导电性能。这种导电黏附的水凝胶可以方便地涂在心脏表面作为贴剂，不会造成液体泄漏。电导率相当于正常心肌电导率的功能补片在4周内与跳动的心脏紧密结合，有效促进电生理信号的传递。最终，心功能的重建和梗死心肌的血运重建得到显著改善。研究团队并将相关研究成果以“Paintable and Rapidly Bondable Conductive Hydrogels as Therapeutic Cardiac Patches”为题发表在国际著名期刊Advanced Materials上。
3.刘明杰课题组
可编程材料可以改变其固有的形状或性能因而有很好的应用前景。形状渐变聚合物（SMPs）是一种极具吸引力的可编程材料，其对外部刺激（如温度、光、溶剂和电场等）能够产生执行转换或动作等形式变化。目前，已经有两种常用的方法实现形状编程的灵活性，第一种是诸如剪纸、折纸艺术和3D打印等获得复杂SMP形状的几何辅助，第二种是通过使用创新的聚合物网络设计来拓展SMP的可编程性。然而，多数具有单一控制途径的SMP只允许复杂的临时形状恢复到之前的永久状态，最终限制了这些材料的多功能性以及在复杂应用中控制它们的能力。因此，开发具有更高自由度的分级可编程材料仍然是一个挑战。
图9-超分子异构体有机水凝胶的正交双可编程机理示意图。
由此，北京航空航天大学刘明杰教授团队设计并开发了一种具有异质超分子网络结构的双重可编程形状的变形油水凝胶9。如图9，在该体系中金属-超分子水凝胶骨架和微有机凝胶能够独立地响应不同的外部刺激，从而提供了正交的双开关机制和超高机械强度。超分子异质网络还具有优异的自愈合性质，而且这种正交超分子异质网络显示出分级的形状变形性能，远远优于传统的形状变形材料。利用正交超分子异质网络的双重编程策略，可以在逐步形变过程中实现材料永久形状的控制，进而实现具有更高自由度的复杂形状变化。并将相关成果以"Dual-Programmable Shape-Morphing and Self-Healing Organohydrogels Through Orthogonal Supramolecular Heteronetworks"为题发表在国际著名期刊Advanced Materials上。
参考文献
1.Takahashi, R.; Shimano, K.; Okazaki, H.; Kurokawa, T.; Nakajima, T.; Nonoyama, T.; King, D. R.; Gong, J. P., Tough Particle‐Based Double Network Hydrogels for Functional Solid Surface Coatings.Advanced Materials Interfaces2018,5(23), 1801018.
2.Rao, P.; Sun, T. L.; Chen, L.; Takahashi, R.; Shinohara, G.; Guo, H.; King, D. R.; Kurokawa, T.; Gong, J. P., Tough Hydrogels with Fast, Strong, and Reversible Underwater Adhesion Based on a Multiscale Design.Advanced materials2018,30(32), e1801884.
3.Matsuda. T.,Kawakami.,R.,Namba.R.,Nakajima.T.*,Gong.J.P. Mechanoresponsive self-growing hydrogels inspired by muscle training. Science 363, 504–508 (2019).
4.Gao, F.; Xu, Z.; Liang, Q.; Liu, B.; Li, H.; Wu, Y.; Zhang, Y.; Lin, Z.; Wu, M.; Ruan, C.; Liu, W., Direct 3D Printing of High Strength Biohybrid Gradient Hydrogel Scaffolds for Efficient Repair of Osteochondral Defect.Advanced Functional Materials2018,28(13), 1706644.
5.Wu, Y.; Wang, H.; Gao, F.; Xu, Z.; Dai, F.; Liu, W., An Injectable Supramolecular Polymer Nanocomposite Hydrogel for Prevention of Breast Cancer Recurrence with Theranostic and Mammoplastic Functions.Advanced Functional Materials2018,28(21), 1801000.
6.Zhang, Y.; Gao, H.; Wang, H.; Xu, Z.; Chen, X.; Liu, B.; Shi, Y.; Lu, Y.; Wen, L.; Li, Y.; Li, Z.; Men, Y.; Feng, X.; Liu, W., Radiopaque Highly Stiff and Tough Shape Memory Hydrogel Microcoils for Permanent Embolization of Arteries.Advanced Functional Materials2018,28(9), 1705962.
7.Wang, W.; Tan, B.; Chen, J.; Bao, R.; Zhang, X.; Liang, S.; Shang, Y.; Liang, W.; Cui, Y.; Fan, G.; Jia, H.; Liu, W., An injectable conductive hydrogel encapsulating plasmid DNA-eNOs and ADSCs for treating myocardial infarction.Biomaterials2018,160, 69-81.
8.Liang, S.; Zhang, Y.; Wang, H.; Xu, Z.; Chen, J.; Bao, R.; Tan, B.; Cui, Y.; Fan, G.; Wang, W.; Wang, W.; Liu, W., Paintable and Rapidly Bondable Conductive Hydrogels as Therapeutic Cardiac Patches.Advanced materials2018,30(23), e1704235.
9.Zhao, Z.; Zhuo, S.; Fang, R.; Zhang, L.; Zhou, X.; Xu, Y.; Zhang, J.; Dong, Z.; Jiang, L.; Liu, M., Dual-Programmable Shape-Morphing and Self-Healing Organohydrogels Through Orthogonal Supramolecular Heteronetworks.Advanced materials2018,30(51), e1804435.
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