复旦 孔彪团队 AFM: 未来已来！智能化的超组装框架（SAFs）微马达实现超低生理H2O2浓度下可逆灵敏的精准调速

【背景介绍】

自从自驱动纳米/微马达被报道以来，就受到各方的关注。其中，结合生物分子马达和自驱动微生物性能的合成马达可将局部化学能转化为动能，在药物控释、生物传感、医学成像等领域具有巨大的应用潜力。然而，之前报道的合成化学驱动马达推进的速度一般是通过催化对应环境中的可获得燃料转化为机械能，但是产生的机械能难以控制调节。最近，有报道利用化学方法来抑制催化系统或者通过改变外部能量输入的方法，可以在一定程度上对合成的微马达的速度进行控制。但第一种方法需要通过添加或除去化学物质来抑制或激活特定物质，而第二种方法驱动的马达行程很有限，故都在一定程度上限制了其在生物医学方面的应用。因此进一步探索精准智能控制pH值、氧化还原电位等生物体内特异性的生物刺激来调节马达速度，将会有较大的研究和实际应用前景。同时生命体器官和组织的pH值是不同的而且可以精确调控的，同时细胞外pH值又不同于细胞间质的pH值，所以pH刺激智能响应微马达系统在生物医学应用方面也有很大的潜力。

【成果简介】

最近，复旦大学的孔彪研究员和澳大利亚新南威尔士大学的Vicki Chen教授和 Kang Liang教授等人合作基于超组装框架（SAFs）材料设计了新一代智能微马达，首次实现了可逆的、快速pH特异性响应的速率调节。其中，琥珀酰化的β-乳球蛋白和过氧化氢酶通过超组装方式进入多孔框架材料，且β-乳球蛋白在中性pH条件下是可渗透感知外界变化。正是这种渗透性，使得允许驱动燃料（H₂O₂）可以与过氧化氢酶接触并发生化学反应，进而促使微马达的自主运动。同时，在弱酸性条件下，琥珀酰化的β-乳球蛋白会发生可逆的凝胶化，即可阻止H₂O₂进入存有过氧化氢酶的微马达中。此外，多孔框架显着增强了过氧化氢酶的生物催化活性，允许其在生理条件下利用超低浓度的H₂O₂。同时调节这类纳米系统的pH值和化学电位，则有望作为刺激响应的药物传递载体、分子识别、疾病诊断等复杂的生物环境中得到应用。研究成果以题为“Superassembled Biocatalytic Porous Framework Micromotors with Reversible and Sensitive pH-Speed Regulation at Ultralow Physiological H₂O₂Concentration”发布在国际期刊Adv. Funct. Mater.上。

【图文解读】

图一、微马达的制备过程和pH响应变化
（a）具有pH响应开/关运动的SAFs微马达制备的示意图；

（b）SAFs微马达的pH响应变化情况。

图二、微马达的理化表征
（a, b）Cat-β SAFs微马达颗粒的SEM（a）和TEM（b）图像；

（c, d）Cat-β SAFs微马达颗粒的荧光标记（c）和共聚焦显微镜（d）图像；

（e）空白SAFs微马达颗粒（黑线）和cat-β@ SAFs微马达颗粒（红线）的同步加速器SAXS图案；

（f）空白SAFs微马达颗粒（黑线）和cat-β@ SAFs微马达颗粒（红线）的FTIR图案。

图三、微马达运动行为的表征
（a）没有H₂O₂（顶行）和490×10^-3M H₂O₂（底行）的pH=7下对两个单独SAFs微马达颗粒进行轨迹跟踪；

（b）MSD图与时间间隔图，从每种条件下至少20个SAFs微马达颗粒的x和y坐标跟踪分析；

（c）根据MSD计算的SAFs微马达颗粒扩散系数值；

（d）通过pH开关实现cat-β@ SAFs微马达颗粒的三个“开/关”运动循环（pH=7开，pH=5 关）。

图四、微马达的细胞内研究
（a）Cat-β@ SAFs微马达颗粒的Dox递送的示意图；

（b）在负载Dox的cat-β@ SAFs微马达颗粒存在下HeLa细胞的细胞存活率；

（c-e）用负载Dox的cat-β@ SAFs微马达颗粒孵育的HeLa细胞48 h后的解卷积光学显微镜图像。

【总结】

综上所述，基于通讯作者孔彪研究员首次提出并命名的超组装框架材料Super-Assembled Frameworks（SAFs）新概念（SAF-1, Nature Chemistry, 2016, 8, 171），并结合前期开发一系列超组装框架材料研究经验。本文作者开拓SAFs在智能控制和微马达领域应用，基于超组装框架组装机制创新性的开发了智能pH开/关机制的生物催化微马达。其中，微马达颗粒中的琥珀酰化β-乳球蛋白可以作为生物pH响应控制器来调节H₂O₂进入微马达的途径。在pH=7和5之间切换导致在“开”和“关”状态之间的微小的马达运动响应。在H₂O₂存在下，在pH=7的加速运动以及细胞酸性区室中的胞吞作用和颗粒降解，实现了来自微马达模型增强了药物的释放。尽管在生物浓度H₂O₂上达到所需灵敏度还存在一定的挑战，但是正如文中所述将过氧化氢酶嵌入MOF中使得过氧化氢酶的活性提高了整整两倍，使其成为现实生物应用下最灵敏的H₂O₂生物催化微马达系统之一。此外，微马达系统中的pH和H₂O₂双响应性可用于程序化降解和有效负载释放，从而提供更精确的控制以将药物递送至靶点。更重要的是，这种使用生物相容性好的蛋白刺激响应策略可能适用于其他类型的微马达系统，以用于药物输送、生物传感和生物成像的下一代主动传输微系统。

文献链接：Superassembled Biocatalytic Porous Framework Micromotors with Reversible and Sensitive pH-Speed Regulation at Ultralow Physiological H₂O₂Concentration（Adv. Funct. Mater.,2019, DOI: 10.1002/adfm.201808900）

通讯作者简介：

孔彪，博士，上海市千人计划特聘专家，中央组织部国家“千人计划”青年项目获得者，复旦大学研究员，博士生导师，国际刊物Materials Today Sustainability (Elsevier)顾问编委。曾任美国斯坦福大学材料科学与工程系研究员、香港滚球体育 大学及美国南加州大学访问教授。博士毕业于澳大利亚 Monash 大学与复旦大学获工学与理学博士学位，国外博士毕业论文被学位委员会选为澳大利亚Monash大学优秀博士论文校长奖。师从中国科学院赵东元院士、Cordelia Selomulya教授、澳大利亚科学院与工程院两院院士Frank Caruso教授、斯坦福大学大学Yi Cui教授。曾任墨尔本大学化学与生物分子工程系任专项研究员，任职期间荣获澳大利亚“维多利亚学术之星”荣誉称号。曾任澳大利亚Monash大学研究生会学术副主席，澳中科学家创业协会主要发起人并任常务委员。荣获上海市自然科学一等奖（2018）、孔子教育基金会优秀科学家奖（2018）、中国新加坡前沿滚球体育 创新大会优秀报告奖（2017）、中组部千人计划海外高层次人才青年项目资助（2016）、上海市千人计划海外高层次人才项目资助（2016）、澳大利亚 Monash 大学优秀博士论文校长奖（2016）、上海市青少年发展创新市长奖（2015）、国际IChemE全球奖提名奖IChemE Global Awards（2015）、澳大利亚工程师与高级工程师博士生群体成员（2014）、澳大利亚颗粒研究学会国际学术奖（2014）、宝钢教育基金特等奖获得者（全国排名一名，2014）、澳大利亚“维州学术之星”荣誉称号（2014）、“陶氏化学可持续发展创新奖”一等奖（2013）、中国教育部“博士研究生学术新人奖”（2012）、中国分析测试协会科学技术奖(CAIA 奖) 一等奖（2012）等荣誉及奖励。回国后组建软界面智能材料与器件课题组，主要开展软界面智能材料与器件组装及集成工作，面向软界面仿生材料设计及组装、软界面智能传感与探测芯片集成、新型微型化可植入欧洲杯线上买球 器件构建的研究和应用开发，致力于为医用临床传感、软界面电子光电子器件、仿生软界面储能器件等领域提供高效可持续的智能材料及器件。近年来，孔彪研究员已在《自然·化学》Nature Chemistry、《科学·进展》Science Advances等期刊上发表高质量的学术论文近80篇，相关研究成果被 Nanowork、PHYS&ORG、Chem.Views 等多家新闻媒体和杂志报道，并被 Weily 杂志选为特别专题与研究热点，被英国皇家化学会（RSC）选为Chem. Soc. Rev.封面及热点文章，也被 Chemistry World 选为中国最具有应用前景的科研成果报道，以及被自然出版集团选为自然亚洲材料研究亮点总结。主持及参与国家重点研发计划、军委滚球体育 委基础加强计划重点项目、国家超级计算材料基因组重大创新工程等项目10余项。

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