抗癌功臣：梳理叶绿素家族的八种光敏剂

光动力疗法(photodynamic therapy，简写为 PDT)是通过光动力作用处理癌症的一种新的治疗模式。其基本运作过程是利用光敏剂(抗癌药物)和光的共同作用而形成细胞毒素，并对病变细胞(癌细胞)或者其他病变组织实施杀灭。当健康和病变组织上的药物集聚到合适浓度时，人为调节特定波长的光对相应的组织区域进行照射，经光激发的 PDT 药物(一般是具有光敏活性的化合物)引发光毒效应。有效的PDT治疗过程必须具备3个要素，即光敏剂、光、氧气。[1]

其中作为不可或缺的一环的光敏剂发展至今已有三代。

第一代光敏剂：发展于二十世纪70年代和80年代早期，主要为卟啉类混合物；

第二代光敏剂：指二十世纪80年代后期开发的具有不同结构类型的卟啉衍生物单体和相关合成化合物；

第三代光敏剂：将光敏剂与单克隆抗体或其他小的生物活性分子如类固醇、类脂、肽、核苷和核苷酸连接，以得到具有靶向功能的光敏剂。[2]

本文就叶绿素相关的光敏剂及其在抗肿瘤纳米材料中的应用做一个整理。

1、mTHPC

mTHPC(商品名为Foscan)，作为第二代光敏剂展现出了多种光动力治疗方面的优良特性，在欧洲及日本已被用于治疗头颈癌。这种光敏剂在生理pH条件下是一种疏水的带中性电荷的分子，可穿透7mm的深度，在652nm处被激发以发挥光动力治疗的效果。

图为mTHPC结构式

Fabrice P. Navarro等[3]制备了mTHPC固体脂质体用于光动力治疗，并证明它具有良好的稳定性和重现性，以及较小的粒径分布。此外还评价了它的光物理、物理化学性质、光谱吸收、单线态氧、胶体稳定性、粒径以及电位。并选用了MCF-7细胞来评价该纳米粒的光毒性，最终证明mTHPC固体脂质体是一种很有前途的药物递送系统。

阐述LNP不同组成的示意图，mTHPC位于脂质体的中部。

2、叶绿素-a(Chl-a)

天然存在的Chl-a作为光敏剂具有如下优势：组成单一且稳定，单线态氧产率及转化效率高。但由于叶绿素-a水溶性不好并且容易团聚，导致它的使用受到限制。

为了改善Chl-a的水溶性，Paola Semeraro[4]等在Chl-a的外边修饰上经过不同改造的环糊精，分别为2-HP-trin (2-HP-β-CD)，2-Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin (2-HP-γ-CD)， Heptakis(2,6-di-o-methyl)-β-cyclodextrin(DIMEB) 和Heptakis(2,3,6-tri-o-methyl)-β-cyclodextrin (TRIMEB)，最终通过一系列体外评估证明Chl a/2-HP-β-CD超分子复合物有望成为一个有潜力的光动力治疗剂。

3、p-bromo-phenylhydrazone-methyl pyropheophorbide-a (BPMppa)

作为叶绿素-a的衍生物，BPMppa具有长吸收（683nm）以及较大摩尔消光系数（7.03×10⁴M^-1cm^-1）等优点，因此更为适合用于深层癌症的治疗。Hongyue Zhang[5]等利用π-π堆叠将它与石墨烯共组装。实验证明，组装后的化合物（G-BPMppa）在水、PBS以及培养基中的溶解性及分散性良好。此外DMF环境下的单线态氧产率也较单独的BPMppa有所提升，细胞实验也证明了G-BPMppa显著提高了BPMppa的PDT效应。

4、脱镁叶绿酸 a（Pheophorbide A）

脱镁叶绿酸a是由叶绿素分子脱去镁离子后进一步水解而形成的化合物，在600~700nm和400~500nm处均有较强的吸收光谱，且在Q-band的吸收较其他卟啉更高，使得其在采用更长波长的激光照射光敏剂中占有优势。研究表明，脱镁叶绿酸a的激发波长和发射波长分别为665和675nm，由于其较高的肿瘤选择性摄入、较强的光敏化氧化特性和较低毒性而被用于肿瘤的荧光定位和光敏治疗。Xiangdong Xue[6]等通过腙键连接脱镁叶绿酸a和阿霉素，再通过自组装构建Pa-Hyd-DOX（PhD）纳米粒，实现光动力、光热以及化疗的联合治疗。

5、二氢卟吩e6 (Chlorin e6，Ce6)

Ce6通常可由脱镁叶绿酸 a 合成而得，是一种良好的光敏剂，生物活性与脱镁叶绿酸 a 相近。Ce6产生单线态氧的效率很高，因为适合开发用于肿瘤的光动力治疗。但同迄今为止的大部分光敏剂一样，Ce6表现为疏水性，并在溶液中容易聚集，因此在实际应用中有一定困难。为此，Jingping Wei[7]等构建了Pd@Pt-PEG-Ce6纳米粒，保护光敏剂之余又增强了它的光动力效果。

6、焦脱镁叶绿酸-a（PyropheophorbideA，Ppa）

焦脱镁叶绿素-a是天然产物叶绿素a通过脱甲氧羰基、去植物醇、去Mg后的产物。该类物质具有光敏性，在一定波长的光激发下能产生具有细胞毒性的活性氧，且对肿瘤细胞具有一定选择性，因此可作为光动力治疗药物或其前体药物。Souad Adriouach, MS[8]等通过修饰PEG的鲨烯（SQ-PEG）自组装包载Ppa得到SQ-PEG：Ppa纳米粒，实现诊疗一体化。

7、焦脱镁叶绿酸a己醚（HPPH）

抗肿瘤光敏剂 HPPH 属于第二代光敏剂，其基本结构为二氢卟吩类化合物。美国 Roswell Park 肿瘤研究所的研究人员从绿色植物中提取、纯化，半合成了一系列的二氢卟吩类化合物，通过检测这些化合物的光谱学特性、光毒性、暗毒性，进行体外抑癌试验以及构效关系的研究以后，筛选出结构单一、长激发波长、暗毒性小的二氢卟吩衍生物 HPPH 作为 PDT 光敏剂。HPPH 具有良好的光动力活性，理想的作用光谱以及准确的靶向性，对肿瘤组织的穿透率高，临床用于肺癌、食管癌、头面颈癌、膀胱癌、胃癌等多种实体肿瘤的治疗;与第一代相应的光敏剂相比，其光毒性明显降低，基本不需要避光，用量小，使用方便，是一种极富市场潜力的 PDT 治疗癌症用光敏剂。Fuwu Zhang[9]等构建了CPT-ss-HPPH自组装纳米粒，联合化疗及光动力治疗，具有谷胱甘肽敏感特性以及光动力效应。

8、单-天冬酰胺基二氢卟吩-e6（N-aspartyl chlorin e6，NPe6）

NPe6 也是由叶绿素-a 衍生而成，由于在 17-位尾端存在着天冬酰胺残基，NPe6 显示出良好的亲水性。NPe6 在 664nm 处显示出很强的吸收，其摩尔吸光系数为4×10⁴L·mol^－1·cm^－1。NPe6 的Ⅰ期临床试验通过了所有的安全性和耐受性等方面的测试，在用药24～48 小时后，可以观察到肿瘤细胞坏死。在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，NPe6 对肺癌、肝癌、皮肤癌和扩散性肿瘤的治疗效果都令人振奋。另外，由于 NPe6 在体内代谢过程很快，对人体的正常组织的损伤较少。因此，NPe6 是一种非常有应用前景的光动力抗肿瘤药物。Taichiro IshizumiMD[10]等在NPe6中加入金元子，构建出新型光敏剂Au-NPe6。金原子在Au-NPe6中起到x射线拦截器的作用，可以探测到深度定位的肿瘤。

近年来，人们把光动力疗法的研究集中在第二代光敏剂，使PDT的研究进入到一个崭新的阶段，许多用于治疗多种适应症的不同类型的光敏剂正处于Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验阶段，相信在不远的将来，光动力疗法将会成为放疗、化疗和手术之外的第四种治疗恶性肿瘤的重要手段。

参考文献：

[1] 王进军, 邬旭然. 光动力疗法所用叶绿素类光敏剂的研究进展. 大学化学 2012;27:42.

[2] Allison RR, Downie GH, Cuenca R, Hu XH, Childs CJH, Sibata CH. Photosensitizers in clinical PDT. Photodiagnosis Photodyn Ther 2004;1:27.

[3] Navarro FP, Creusat G, Frochot C, Moussaron A, Verhille M, Vanderesse R, et al. Preparation and characterization of mTHPC-loaded solid lipid nanoparticles for photodynamic therapy. J Photochem Photobiol B-Biol 2014;130:161.

[4] Semeraro P, Chimienti G, Altamura E, Fini P, Rizzi V, Cosma P. Chlorophyll a in cyclodextrin supramolecular complexes as a natural photosensitizer for photodynamic therapy (PDT) applications. Mater Sci Eng C-Mater Biol Appl 2018;85:47.

[5] Zhang HY, Cheng JJ, Li WT, Tan GH, Wang ZQ, Jin YX. Facile synthesis of a highly water-soluble graphene conjugated chlorophyll-a photosensitizer composite for improved photodynamic therapy in vitro. New J Chem 2017;41:10069.

[6] Xue XD, Huang Y, Bo RN, Jia B, Wu H, Yuan Y, et al. Trojan Horse nanotheranostics with dual transformability and multifunctionality for highly effective cancer treatment. Nat Commun 2018;9:15.

[7] Wei J, Li J, Sun D, Li Q, Ma J, Chen X, et al. A Novel Theranostic Nanoplatform Based on Pd@Pt-PEG-Ce6 for Enhanced Photodynamic Therapy by Modulating Tumor Hypoxia Microenvironment. Advanced Functional Materials 2018:1706310.

[8] Adriouach S, Vorobiev V, Trefalt G, Allemann E, Lange N, Babic A. Squalene-PEG: Pyropheophorbide-a nanoconstructs for tumor theranostics. Nanomedicine : nanotechnology, biology, and medicine 2018.

[9] Zhang FW, Ni QQ, Jacobson O, Cheng SY, Liao A, Wang ZT, et al. Polymeric Nanoparticles with a Glutathione-Sensitive Heterodimeric Multifunctional Prodrug for In Vivo Drug Monitoring and Synergistic Cancer Therapy. Angew Chem-Int Edit 2018;57:7066.

[10] Ishizumi T, Aizawa K, Tsuchida T, Okunaka T, Kato H. Spectrometric characteristics and tumor-affinity of a novel photosensitizer: mono- l -aspartyl aurochlorin e6 (Au-NPe6). Photodiagnosis Photodyn Ther 2004;1.

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