中科院过程所闫学海 JACS: 多组分配位自组装设计的智能肽基超分子光动力金属纳米药物

【引言】

光动力疗法（PDT）是一种新兴的治疗方式，其将光敏性药物（光敏剂）和光与内源性的氧结合，通过复杂的光化学和生物级联反应，对肿瘤发挥杀伤作用。由于纳米剂型能够增强药物的肿瘤选择性，提高治疗精确度和效率，光敏剂纳米药物的研究成为近来的研究热点。纳米光敏剂会抑制活性氧（ROS）的产生，因此需要其在目标细胞中快速释放光敏剂。现有的光敏剂纳米药物具有以下几个缺点：首先，尚未在光敏剂纳米药物中同时实现长血液循环时间和靶向性爆发释放；其次，常规递送载体对光敏剂的装载率较低且易于在血液中过早释放；第三，基于弱相互作用的自组装纳米药物在稀释时易于快速解组装，从而失去肿瘤特异性富集能力；最后，一些人工合成分子可能引起毒性、免疫和炎症反应等副作用。以生物分子作为自组装基元，通过配位作用和多种弱相互作用的协同，构筑新型的光敏化纳米药物，有望用于解决上述问题。

【成果简介】

近日， 中国科学院过程工程研究所的闫学海研究员（通讯作者）等报道了一种多组分配位自组装的策略，并通过该策略实现了智能超分子光动力纳米药物的构筑。受金属蛋白中多组分相互作用的启发，设计了具有金属配位能力的多肽，并通过多肽、光敏剂和金属离子的协同作用，制备了尺寸均一、结构规整、光敏剂装载效率高的纳米药物。光敏剂纳米药物的形成过程中包含了配位、疏水、静电等相互作用的协同。稳定性测试表明，光敏剂纳米药物在水体系中胶体稳定性强，在pH和氧化还原作用的刺激下能够爆发性释放光敏剂。体内实验证实纳米药物有效地延长了光敏剂的血液循环时间、增强了光敏剂的肿瘤富集效果，最终实现了高效的光动力抗肿瘤治疗。本研究提供了一种新型的纳米药物制备策略，这种策略普遍适用于增强光敏剂的肿瘤特异性递送和治疗，为开发下一代智能光敏纳米药物提供了新的启示。研究成果以题为 “Smart Peptide-Based Supramolecular Photodynamic Metallo Nanodrugs Designed by Multicomponent Coordination Self-Assembly”发布在国际著名期刊 JACS上。

【图文导读】

图一、用于有效抗肿瘤PDT的超分子金属纳米药物的示意图

（a） 人血红蛋白中血红素基团和组氨酸与金属离子的协同配位作用；

（b） 锌离子协同配位短肽和光敏剂构建金属纳米药物；

（c） 组装体中锌离子与短肽的分子组织模式；

（d） 金属纳米药物通过血液循环在肿瘤中富集；

（e） 金属纳米药物通过胞吞作用进入肿瘤细胞，在细胞微环境的作用下突释光敏剂，释放的光敏剂在光的作用下产生PDT作用。

图二、Fmoc-H / Zn²⁺和Z-HF / Zn²⁺纳米颗粒的形态、配位模式、FTIR光谱和超灵敏响应性

（a） Fmoc-H / Zn ²⁺和Z-HF / Zn ²⁺的DLS和样品的图片；

（b） Fmoc-H / Zn ²⁺和Z-HF / Zn ²⁺的SEM图；

（c） Fmoc-H / Zn ²⁺和Z-HF / Zn ²⁺的TEM图；

（d） Fmoc-H / Zn ²⁺纳米颗粒中肽和Zn ²⁺的空间配位构象以及配位键的长度；

（e） 实验和计算的Fmoc-H / Zn ²⁺和Z-HF / Zn ²⁺的FTIR光谱；

（f, g）Fmoc-H / Zn ²⁺对pH和GSH变化的超灵敏响应的示意图和图片。

图三、金属纳米药物的形貌、紫外-可见吸收光谱、稳定性和响应

（a） Fmoc-H / Zn ²⁺/ Ce6和Z-HF / Zn ²⁺/ Ce6的DLS和样品的图片；

（b） Fmoc-H / Zn ²⁺/ Ce6和Z-HF / Zn ²⁺/ Ce6的SEM图；

（c） Fmoc-H / Zn ²⁺/ Ce6和Z-HF / Zn ²⁺/ Ce6的TEM图；

（d） Fmoc-H / Zn ²⁺/ Ce6、Z-HF / Zn ²⁺/ Ce6、单体Ce6和Ce6聚集体的紫外-可见吸收图；

（e） 稀释的Fmoc-H / Zn ²⁺/ Ce6和Z-HF / Zn ²⁺/ Ce6在37 ℃下孵育时的尺寸和聚合物分散指数（PDI）；

（f） 37 ℃下，Fmoc-H / Zn ²⁺/ Ce6和Z-HF / Zn ²⁺/ Ce6在含有10％FBS的PBS缓冲液（pH=7.4）中孵育时的尺寸大小和PDI；

（g） 在不同的释放缓冲液中，Fmoc-H / Zn ²⁺/ Ce6中的Ce6释放曲线。

图四、Fmoc-H/Zn²⁺/Ce6和Z-HF/Zn²⁺/Ce6对MCF-7的PDT体外评价

（a） 与金属纳米药物进行共孵育后的细胞CLSM图像，延长孵育时间有利于细胞增强摄取和释放金属纳米药物；

（b） CLSM荧光图像显示Fmoc-H / Zn ²⁺/ Ce6在细胞内的位置；

（c） 流式细胞仪测得的用金属纳米药物或未包封的Ce6孵育后的细胞荧光强度；

（d） 经金属纳米药物孵育和光照处理后，细胞中ROS探针的荧光强度；

（e） CLSM图像显示，金属纳米药物通过PDT作用选择性杀伤细胞；

（f） 通过不同金属纳米药物进行PDT后的细胞活性。

图五、体内血液循环和金属纳米药物的生物分布

（a） 静脉注射Fmoc-H / Zn ²⁺/ Ce6、Z-HF / Zn ²⁺/ Ce6或未包封的Ce6后，不同时间点血液中Ce6的浓度；

（b） 活体荧光成像图显示，Fmoc-H / Zn ²⁺/ Ce6和Z-HF / Zn ²⁺/ Ce6比未包封的Ce6更容易在肿瘤部位积累；

（c） 从（b）中的肿瘤部位获得的荧光强度；

（d） 注射后24 h时离体器官的荧光图像；

（e） 从（d）中离体器官获得的荧光强度。

图六、金属纳米药物的体内PDT

（a） 在PDT后不同时间点荷瘤小鼠的照片；

（b） 观察结束时所有小鼠或肿瘤的照片，用Fmoc-H / Zn ²⁺/ Ce6和Z-HF / Zn ²⁺/ Ce6处理的小鼠的皮肤已基本恢复正常；

（c） 观察期间肿瘤生长情况；

（d） 观察期间小鼠的体重。

【小结】

基于协同配位多组分自组装的策略，设计了金属纳米药物，研究了其在抗肿瘤PDT中的作用和效果。与现有的纳米药物相比，金属纳米药物具有以下独特的优势：第一，金属纳米药物是通过配位和多种弱相互作用的协同形成的，同时实现了血液循环稳定和靶向爆发式释放；第二，制备方法非常简单、易于操作；第三，对药物的装载率和包封率极高；第四，所有的原料分子都是生物来源的材料，生物相容性好。这些优点表明，多组分配位自组装制备的金属纳米药物前景广阔。金属纳米药物的形态、结构和功能可以通过改变肽和金属离子的类型和比例来调整，并进行按需设计和功能化。多组分自组装的策略值得进一步研究，以推进纳米技术的生物医药应用，促进金属纳米药物用于疾病诊断和治疗的临床转化。

文献链接： Smart Peptide-Based Supramolecular Photodynamic MetalloNanodrugs Designed by Multicomponent Coordination Self-Assembly（JACS, 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b04912）

通讯作者简介

闫学海， 中国科学院过程工程研究所研究员，博士生导师，生化工程国家重点实验室副主任。2008年7月于中国科学院化学研究所获得博士学位，2008年10月-2013年1月在德国马普胶体与界面研究所先后从事博士后和洪堡学者研究工作。现已在Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、ACS Nano等国际学术期刊发表SCI论文100余篇，SCI他引5000余次。合著英文专著1部（Wiley-VCH出版社）；撰写英文章节3章。申请中国发明专利10余项。 2013年入选中组部第九批“青年千人”计划，2015年获国家自然科学基金委“优秀青年”科学基金，2016年获中国科学院“拔尖青年科学家”项目等。现任Colloids and Surfaces A编辑，Green Energy & Environment编委，中国化学会青委会委员等学术兼职。

课题组网站：www.yan-assembly.org

本文由材料人纳米材料组小胖纸编译，材料人编辑部整理。

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